肿瘤的表观遗传调控.ppt
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1、 肿瘤的表观遗传调控肿瘤的表观遗传调控 (Epigenetic Regulation of Cancer)1Chromatin packaging2表观遗传学概念表观遗传学概念表观遗传表观遗传(epigenetics)的概念是在的概念是在19421942年由年由WaddingtonWaddington提出。指提出。指DNADNA序列不发生变化但是序列不发生变化但是基因表达却发生了可遗传的改变,也就是说基基因表达却发生了可遗传的改变,也就是说基因型未变化而表型却发生了改变,这种变化是因型未变化而表型却发生了改变,这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传
2、物质的改变,并且这种改变在发育和细胞增殖过程中改变,并且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定地传递下去。能稳定地传递下去。3Cancer epigenetics In addition to having genetic causes,cancer can also be considered an epigenetic disease.Regulation by genetics involves a change in the DNA sequence,whereas epigenetic regulation involves alteration in chromatin struct
3、ure and methylation of the promoter region45 5表观遗传学的特点:表观遗传学的特点:l可遗传的,即这类改变通过有丝分裂或减数分可遗传的,即这类改变通过有丝分裂或减数分裂,能在细胞或个体世代间遗传;裂,能在细胞或个体世代间遗传;l可逆性的基因表达调节,也有较少的学者描述可逆性的基因表达调节,也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变;为基因活性或功能的改变;l没有没有DNADNA序列的改变或不能用序列的改变或不能用DNADNA序列变化来解序列变化来解释。释。l表观遗传修饰主要包括表观遗传修饰主要包括DNADNA以及一些与以及一些与DNADNA密切密切相关
4、的蛋白质相关的蛋白质(例如组蛋白例如组蛋白)的化学修饰,另外的化学修饰,另外某些非编码的某些非编码的RNARNA也在表观遗传修饰中起着重要也在表观遗传修饰中起着重要的作用。的作用。5 55Epigenetic Regulation of CancerSite SpecificHypermethylationGlobalHypomethylationHistone ModificationsRegulating FactorsDietaryHormonalGeneticVerma M,Srivastava S.Lancet Oncol.(2002)3:755-63.DNA Methyltrans
5、ferasesHistone MethyltransferasesHistone Acetylases/DeacetylasesEpigenetics Regulates:Cell Cycle ControlDNA DamageApoptosisInvasionX-Chromosome InactivationImprintingAging6表观遗传修饰从多个水平调控基因表达表观遗传修饰从多个水平调控基因表达v DNA:DNA甲基化甲基化v蛋白质:组蛋白修饰蛋白质:组蛋白修饰v 染色质:染色质重塑染色质:染色质重塑v RNA:非编码:非编码RNA7DNADNA甲基化甲基化 DNA甲基化甲基化(
6、DNA methylation)是研究得最清楚、是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式,通过将也是最重要的表观遗传修饰形式,通过将S一腺一腺苷甲硫氨酸作为甲基供体,并在苷甲硫氨酸作为甲基供体,并在DNA甲基转移甲基转移酶酶(DNA methyltransferase,DNMT)的催化下,的催化下,CpG二核苷酸中的胞嘧啶环上二核苷酸中的胞嘧啶环上5位置的氢被位置的氢被活性甲基所取代,从而转变成为活性甲基所取代,从而转变成为5甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5mC)。8 Enzymatic methylation of the C5 position of cyto
7、sine residues can effect epigenetic inheritance by altering the expression of genes and by transmission of DNA methylation patterns through cell division.Thus,in addition to its wellknown role in deamination mutational hotspots in human DNA,DNA methylation may contribute to gene inactivation in canc
8、er.910哺乳动物基因组中哺乳动物基因组中5mC5mC占胞嘧啶总量的占胞嘧啶总量的2%-7%2%-7%,约约70%70%的的5mC5mC存在于存在于CpGCpG二连核苷。二连核苷。在结构基因的在结构基因的55端调控区域端调控区域,CpG,CpG二连核苷常二连核苷常常以成簇串联形式排列,这种富含常以成簇串联形式排列,这种富含CpGCpG二连核二连核苷的区域称为苷的区域称为CpGCpG岛岛(CpG islands)(CpG islands),其大小为,其大小为500-1000bp500-1000bp,约,约56%56%的编码基因含该结构。的编码基因含该结构。基因调控元件基因调控元件(如启动子如启
9、动子)所含所含CpGCpG岛中的岛中的5mC5mC会会阻碍转录因子复合体与阻碍转录因子复合体与DNADNA的结合。的结合。lDNADNA甲基化一般与基因沉默相关联;甲基化一般与基因沉默相关联;l非甲基化一般与基因的活化相关联非甲基化一般与基因的活化相关联;l而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。11l癌细胞的整个基因组水平处于低甲基化状态,癌细胞的整个基因组水平处于低甲基化状态,比正常低比正常低20%20%60%60%,这种低甲基化大多发生于,这种低甲基化大多发生于编码区和内含子区域,以及约占人类基因组编码区和内含子区域,以及约占人类基因组2
10、0%20%30%30%的重复序列区的重复序列区l抑癌基因启动子区域抑癌基因启动子区域CpGCpG岛高度甲基化,且与岛高度甲基化,且与DNADNA结合的组蛋白广泛去乙酰化结合的组蛋白广泛去乙酰化 12Esteller,and J.G.Herman.Cancer as an epigenetic disease:DNAmethylation and chromatin alterations in human tumors.J Pathol,2001.13Gene silencingDNA methylation is a powerful mechanism for thesuppression
11、 of gene activity.There is reciprocal relationship between the density of methylated cytosine residues and the transcriptional activity of a gene.The methyl groups do not affect base pairing but can influence proteinDNA interactions by protruding into the major groove.14The strong effect of 5methylc
12、ytosine(5mC)in mammalian promoter regions suggests that DNA methylation inhibits transcription by interfering with transcription initiation.DNA methylation reduces the binding affinity of sequencespecific transcription factors.Methylationdependent,sequencespecific DNAbinding proteins,such as MDBP ma
13、y act as transcriptional repressors.15组蛋白修饰组蛋白修饰组蛋白修饰组蛋白修饰(histone modification)(histone modification)是表观遗传研是表观遗传研究的重要内容。究的重要内容。组蛋白的组蛋白的 N N端是不稳定的、无一定组织的亚单位端是不稳定的、无一定组织的亚单位,其延伸至核小体以外,会受到不同的化学修饰,这其延伸至核小体以外,会受到不同的化学修饰,这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。种修饰往往与基因的表达调控密切相关。被组蛋白覆盖的基因如果要表达,首先要改变组蛋被组蛋白覆盖的基因如果要表达,首先要改变组蛋白的修
14、饰状态,使其与白的修饰状态,使其与DNADNA的结合由紧变松,这样的结合由紧变松,这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此,组蛋白靶基因才能与转录复合物相互作用。因此,组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。因子。16 Histone modifications including acetylation,methylation and phosphorylation are important in transcriptional regulation and many are stably maintained during ce
15、ll division,although the mechanism for this epigenetic inheritance is not yet well that mediate these modifications are often associated within the same complexes as those that regulate DNA methylation.17Covalent modification of histones:Acetylation of lysinesMethylation of lysines and argininesPhos
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