原发性肺癌诊疗规范.pdf
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1、1 原发性肺癌诊疗规范原发性肺癌诊疗规范 一、概述 原发性肺癌 (primary lung cancer,PLC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度,肺癌大致可以分为非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)两大类,其中非小细胞肺癌约占 80%85%,其余为小细胞肺癌。由于小细胞肺癌独特的生物学行为,治疗上除了少数早期病例外,主要采用化疗和放疗结合的综合治疗。如果没有特别说明,肺癌指代非小细胞肺癌。 肺癌是我国 30 年来发生率增长最快的恶性肿瘤,20 世纪 70 年代中期开
2、展的我国第一次死因回顾调查资料表明,当时我国肺癌死亡率为 5.47/10 万,在癌症死因中,排在胃癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后,居第 5 位,占全部癌死亡的 7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示,20 世纪 90年代肺癌死亡率已居癌症死因第 3 位, 仅次于胃癌和食管癌。在 21 世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。根据全国肿瘤登记中心的最新统计数据提示:我国 2011 年新增肺癌病例约 65 万例, 有 52 万例死于肺癌,两者均排名恶性肿瘤的第一位。全国肿瘤登记中心 2016 年发布数据显示,2015 年我国新发肺癌病例 73.33 万(男性50.93 万,女
3、性 22.40 万) ,居恶性肿瘤首位(男性首位,女2 性第 2 位) ,占恶性肿瘤新发病例的 17.09%(男性 20.27%,女性 12.59%) 。同期,我国肺癌死亡人数为 61.02 万(男性43.24 万,女性 17.78 万) ,占恶性肿瘤死因的 21.68%(男性23.89%,女性 17.70%) 。地区分布上,我国城市肺癌死亡率均高于农村地区。东、中部城市和农村肺癌死亡率明显高于西部。发病年龄40 岁人群死亡率快速升高。 二、筛查和诊断 (一)肺癌的危险因素(一)肺癌的危险因素 由于我国工业化不断发展导致空气污染日益加重,加之烟草流行率全球最高以及老龄化等因素的影响,肺癌的发病
4、率和死亡率越来越高。在未来几十年中,肺癌将一直是我国癌症防治的重中之重。大量的流行病学研究表明,肺癌发生的主要危险因素包括以下因素。 1.吸烟和被动吸烟吸烟和被动吸烟 吸烟是目前公认的肺癌最重要的危险因素。香烟在点燃过程中会形成 60 余种致癌物。烟草中的亚硝胺、多环芳香碳氢化合物、苯并芘等,是对呼吸系统致癌性很强的物质。1985 年,世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)确定吸烟为肺癌病因。吸烟与肺癌危险度的关系与烟草的种类、开始吸烟的年龄、吸烟的年限、吸烟量有关。欧美国家吸烟者肺癌死亡率约为不吸烟者的 10 倍以上,亚洲则较低。 被动吸烟也是肺癌发生的危险因素,主要见于女性。被动吸烟与肺
5、癌的关联最早于 20 世纪 80 年代初报道。Stayner3 等在 2003 年对 22 个工作场所烟草暴露与肺癌危险的研究进行 Meta 分析表明,非吸烟工作者因工作环境被动吸烟肺癌的发病危险增加 24%(RR=1.24,95% CI:1.181.29) ,而在高度暴露于环境烟草烟雾的工作者的肺癌发病危险则达2.01(95% CI:1.33-2.60) ,且环境烟草烟雾的暴露时间与肺癌有非常强的关联。 2.室内污染室内污染 室内污染主要包括室内燃料和烹调油烟所致污染。室内煤燃料的不完全燃烧和烹调油烟均可产生苯并芘、甲醛、多环芳烃等多种致癌物。室内燃煤与肺癌的关联首先由我国云南宣威进行的研究
6、发现,两项病例对照研究报告了燃煤量与肺癌的阳性关联,随后队列干预研究中显示改炉改灶干预措施可显著降低当地肺癌发病率。我国上海、甘肃、香港的研究也表明烹调油烟(炒、炸)与肺癌的发病危险相关。近年来雾霾污染备受关注,雾霾的组成成分非常复杂,包括数百种大气颗粒物,需进一步探索其对肺癌发病的影响。 3.室内氡暴露室内氡暴露 氡是一种无色、无嗅、无味惰性气体,具有放射性。当人吸入体内后,氡发生衰变的放射性粒子可在人的呼吸系统造成辐射损伤,引发肺癌。含铀矿区周围氡含量高,而建筑材料是室内氡的最主要来源。如花岗岩、砖砂、水泥及石膏之类,特别是含放射性元素的天然石材。欧洲、北美和中国的三项汇总分析结果表明,氡
7、浓度每增加 100Bq/m3,肺癌的4 危险分别增加 8% (95% CI: 3%16%) 、 11% (95% CI: 08%)和 13%(95% CI:1%36%)。此外,氡与吸烟之间还存在交互作用。 4.室外空气污染室外空气污染 室外空气污染物中的致癌物主要包括苯并芘、苯、一些金属、颗粒物质、臭氧等。Chen 等系统评价 1950 年至 2007年的 17 项队列研究和 20 项病例对照研究时发现空气中细颗粒物 (PM2.5) 每增加 10g/m3, 肺癌死亡危险增加 15%21%。 5.职业因素职业因素 多种特殊职业接触可增加肺癌的发病危险,包括石棉、石英粉尘、镍、砷、铬、二氯乙醚、矿
8、物油、二氯甲醚等。孙统达等对中国石棉接触人员癌症死亡队列研究的 Meta 分析结果表明,石棉与肺癌的发生密切相关。Driscoll 等估计全球范围内肺癌的职业因素归因比例在男性和女性分别为10%和 5%,我国男性和女性职业因素归因比例为 10.6%和7.0%。 6.肺癌家族史和遗传易感性肺癌家族史和遗传易感性 肺癌患者中存在家族聚集现象。这些发现说明遗传因素可能在对环境致癌物易感的人群和 (或) 个体中起重要作用。Matakidou等的系统评价结果显示肺癌家族史与肺癌的RR为1.84(95% CI:1.642.05) ;林欢等报道了 633 例的肺癌家系调查,家系中有 1 个肺癌患者的调整 O
9、R 为 2.11,2 个以上的肺癌患者调整 OR 达到 4.49。 在非吸烟者中则为 1.51 (95% 5 CI:1.112.06) 。目前认为涉及机体对致癌物代谢、基因组不稳定、 DNA 修复及细胞增殖和凋亡调控的基因多态均可能是肺癌的遗传易感因素,其中代谢酶基因和 DNA 损伤修复基因多态性是其中研究较多的两个方面。 7.其他其他 与肺癌发生有关的其他因素还包括营养及膳食、社会心理因素、免疫状态、雌激素水平、感染(HIV、HPV) 、肺部慢性炎症、 经济文化水平等, 但其与肺癌的关联尚存在争议,需要进一步研究评价。 (二)高危人群的筛查(二)高危人群的筛查 在高危人群中开展肺癌筛查有益于
10、早期发现早期肺癌,提高治愈率。 低剂量螺旋 CT (low-dose computedtomography,LDCT)对发现早期肺癌的敏感度是常规 X 线胸片的 410倍,可以早期检出早期周围型肺癌。国际早期肺癌行动计划数据显示,LDCT 年度筛查能发现 85%的期周围型肺癌,术后 10 年预期生存率达 92%。 美国全国肺癌筛查试验证明,LDCT 筛查可降低高危人群 20%的肺癌死亡率,是目前最有效的肺癌筛查工具。我国目前在少数地区开展的癌症筛查与早诊早治试点技术指南中推荐采用 LDCT 对高危人群进行肺癌筛查。 美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cance
11、r Network,NCCN)指南中提出的肺癌筛查风险评估因素包括吸烟史(现在和既往) 、氡气暴露史,职业暴露史(砷、铬、6 石棉、镍、镉、铍、硅、柴油废气、煤烟和煤烟灰) ,恶性肿瘤病史,一级亲属肺癌家族史,慢性阻塞性肺气肿或肺纤维化病史,被动吸烟史。 按风险状态分为以下 3 组。 1.高危组 年龄 5574 岁,吸烟史30 包年,戒烟史15 年;或年龄50 岁,吸烟史20 包年,另外具有被动吸烟之外的危险因素。 2.中危组 年龄50 岁,吸烟史或被动吸烟接触史20 包年,无其他危险因素。 3.低危组 年龄50 岁和吸烟史20 包年。 NCCN 指南建议高危组进行肺癌筛查,不建议低危组和中危
12、组进行筛查。 (三)临床表现(三)临床表现 肺癌的临床表现具有多样性但缺乏特异性,因此常导致肺癌诊断的延误。周围型肺癌通常不表现出任何症状,常是在健康查体或因其他疾病行胸部影像学检查时发现的。肺癌的临床表现可以归纳为:原发肿瘤本身局部生长引起的症状,原发肿瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状,肿瘤远处转移引起的症状以及肺癌的肺外表现 (瘤旁综合征、 副肿瘤综合征)等。 7 1.原发肿瘤本身局部生长引起的症状原发肿瘤本身局部生长引起的症状 这类症状和体征包括:咳嗽,咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状,50%以上的肺癌患者在诊断时有咳嗽症状。咯血,肺癌患者大约有 25%40%会出现咯血症状,通常表现为痰中
13、带血丝,大咯血少见。咯血是最具有提示性的肺癌症状。呼吸困难,引起呼吸困难的机制可能包括以下诸多方面,原发肿瘤扩展引起肺泡面积减少、中央型肺癌阻塞或转移淋巴结压迫大气道、肺不张与阻塞性肺炎、肺内淋巴管播散、胸腔积液与心包积液、肺炎等。发热,肿瘤组织坏死可以引起发热,肿瘤引起的继发性肺炎也可引起发热。喘鸣,如果肿瘤位于大气道,特别是位于主支气管时,常可引起局限性喘鸣症状。 2.原发肿瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状原发肿瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状 原发肿瘤直接侵犯邻近结构如胸壁、膈肌、心包、膈神经、喉返神经、上腔静脉、食管,或转移性肿大淋巴结机械压迫上述结构,可以出现特异的症状和体征。包括:胸腔
14、积液,声音嘶哑,膈神经麻痹,吞咽困难,上腔静脉阻塞综合征,心包积液,Pancoast 综合征等。 3.肿瘤远处转移引起的症状肿瘤远处转移引起的症状 最常见的是中枢神经系统转移而出现的头痛、恶心、呕吐等症状。骨转移则通常出现较为剧烈而且不断进展的疼痛症状等 4.肺癌的肺外表现肺癌的肺外表现 8 除了肿瘤局部区域进展引起的症状和胸外转移引起症状以外,肺癌患者还可以出现瘤旁综合征。肺癌相关的瘤旁综合征可见于大约 10%20%的肺癌患者,更常见于小细胞肺癌。临床上常见的是异位内分泌、骨关节代谢异常,部分可以有神经肌肉传导障碍等。瘤旁综合征的发生不一定与肿瘤的病变程度正相关,有时可能会先于肺癌的临床诊断
15、。对于合并瘤旁综合征的可手术切除的肺癌来说,症状复发对肿瘤复发有重要提示作用。 (四)体格检查(四)体格检查 1.多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征。 2.患者出现原因不明、久治不愈的肺外征象,如杵状指(趾) 、非游走性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。 3.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、霍纳综合征、Pancoast 综合征等提示局部侵犯及转移的可能。 4.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现肝大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等,提示远处转移的可能。 (五)辅助检查(五)辅助检查 1.实验室检查实验室检查 (1)实验室一般
16、检测:)实验室一般检测:患者在治疗前,需要行实验室常规检测,以了解患者的一般状况以及是否适于采取相应的9 治疗措施。 1)血常规。 2)肝肾功能及其他必要的生化免疫等检测。 3)出凝血功能检测。 (2)血清学肿瘤标志物检测:)血清学肿瘤标志物检测:目前美国临床生化委员会和欧洲肿瘤标志物专家组推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA) ,神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE) ,细胞角蛋白片段 19(cytokeratinfragment,CYFRA21-1)和胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-r
17、eleasing peptide,ProGRP) ,以及鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)等。以上肿瘤标志物联合使用,可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。 1)辅助诊断:临床诊断时可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物,行辅助诊断和鉴别诊断,并了解肺癌可能的病理类型。 SCLC:NSE 和 ProGRP 是辅助诊断 SCLC 的理想指标。 NSCLC:在患者的血清中,CEA、SCC 和CYFRA21-1 水平的升高有助于 NSLCL 的诊断。 SCC 和CYFRA21-1 一般认为其对肺鳞癌有较高的特异性。 若将NSE、CYFRA21-1
18、、ProGRP、CEA 和 SCC 等指标联合检测,可提高鉴别 SCLC 和 NSCLC 的准确率。 10 2)注意事项 肿瘤标志物检测结果与所使用的检测方法密切相关,不同检测方法得到的结果不宜直接比较。在治疗观察过程中,如果检测方法变动,必须使用原检测方法同时平行测定,以免产生错误的医疗解释。 各实验室应研究所使用的检测方法,建立适当的参考区间。 不合格标本如溶血、凝血、血量不足等可影响凝血功能、NSE 等肿瘤标志标志物甚至肝肾指标等的检测结果。 标本采集后需尽快送检到实验室,标本放置过久可影响 Pro-GRP 等肿瘤标志物及其他实验室指标的检测结果。 2.影像学检查影像学检查 肺癌的影像检
19、查方法主要包括:X 线胸片、CT、MRI、超声、核素显像、PET-CT 等方法。主要用于肺癌诊断和鉴别诊断、分期和再分期、评估手术可切除性、疗效监测及预后评估等。影像学检查是无创检出和评价肿瘤的最佳方法,影像学信息使临床医师对于肿瘤预后的判断和治疗决策的制订都更有把握。在肺癌的诊治过程中,应根据不同的检查目的,合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。 (1)胸部)胸部 X 线片检查:线片检查:在我国,X 线胸片正、侧位常是基层医院发现肺部病变的基本影像检查方法,对早期肺癌的诊断价值有限,一旦 X 线胸片怀疑肺癌应及时行胸部 CT扫描。 11 (2)胸部)胸部 CT 检查:检查:胸部 CT 是
20、目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊中最重要和最常用的影像检查方法。CT 能够显示 X 线胸片上难以发现的影像信息,可以有效地检出早期肺癌,进一步验证病变所在的部位和累及范围。对于肺癌初诊患者胸部 CT 扫描范围应包括双侧肾上腺。对于难以定性诊断的胸部病变,可采用 CT 引导下经皮肺穿刺活检来获取细胞学或组织学诊断。 肺癌的传统影像学分型是根据肺癌的发生部位分为中央型、 周围型和特定部位。 中央型肺癌发生在主支气管及叶、段支气管,常引起继发的阻塞性改变。周围型肺癌发生在段支气管远端。特定部位的肺癌如肺上沟癌。 1)中央型肺癌:中央型肺癌多数为鳞状细胞癌、小细胞癌,近年来腺癌表现为中央型肺癌
21、者也有所增多。早期中央型肺癌表现为支气管壁局限性增厚、内壁不规则、管腔狭窄,肺动脉伴行的支气管内条状或点状(轴位观)密度增高影, 通常无阻塞性改变。 影像表现有时可以阻塞性肺炎为主,在抗炎治疗后炎症消散,但仍需注意近段支气管壁是否增厚。中晚期中央型肺癌以中央型肿物和阻塞性改变为主要表现,阻塞性改变最早为阻塞性肺气肿,再进一步发展为阻塞性肺炎和肺不张。阻塞肺的近端常因肿瘤而外突,形成反“S”征。支气管不完全阻塞时 CT 可见支气管通气征。增强 CT 常可以看到扩张、充满黏液的支气管。少部分中央型肺癌可以表现为沿段及亚段支气管铸型的分支状改变。CT 薄层(重建12 层厚 11.25mm)增强扫描及
22、多平面重建(MPR)在中央型肺癌术前评估中有重要的价值,应常规应用。如无禁忌证,应行增强扫描。中央型肺癌伴肺不张时,MRI 对于区分肿瘤与肺不张有一定帮助,T2WI 肺不张的信号高于肿瘤,T1WI增强扫描肺不张强化程度高于肿瘤。 2)周围型肺癌:通常将肺内直径1cm 的局限病变称为小结节, 1cm直径3cm 的局限病变称为结节, 而直径3cm 者称为肿物。分析影像表现时,结节或肿物的大小、形态、密度、内部结构、瘤-肺界面及体积倍增时间是最重要的诊断指征。观察结节/肿物的特征时,应常规应用薄层 CT(层厚11.25mm) ,MPR 可在各方向观察结节的形态,有助于定性诊断。对于实性结节,鉴别诊断
23、时可以根据情况选择增强扫描、双期增强扫描和动态增强扫描。肺内亚实性结节特别是纯磨玻璃结节,建议只使用薄层平扫。 a.大小和形态:典型周围型肺癌多呈圆形、椭圆形或不规则形,多呈分叶状。随着体检的逐步普及,影像学表现为肺小结节和肺结节的早期肺癌越来越多。此时根据肿物轮廓和边缘特征,诊断相对容易。 b.密度 CT 平扫:可以根据结节是否掩盖肺实质,分为实性结节、部分实性结节和纯磨玻璃结节(后两者统称为磨玻璃结节或亚实性结节) 。纯磨玻璃结节呈单纯磨玻璃样密度,为肿瘤沿肺泡构架匍匐生长,不掩盖肺实质,病变内可见周围13 肺血管穿行;实性结节完全掩盖肺实质,无磨玻璃样密度成分;部分实性结节两种成分兼有。
24、持续存在的磨玻璃结节,根据大小及密度,多与不典型腺瘤样增生、原位腺癌、微浸润腺癌及浸润腺癌有关。表现为磨玻璃结节的肺癌,有多发倾向,术前应仔细观察全肺薄层,有利于治疗方案的确定。 增强扫描: 增强 CT 扫描与平扫比较, 以增加 1520HU作为鉴别良恶性病变的阈值,周围型结节难以诊断时可以选择双期增强扫描及动态增强扫描进一步辅助诊断。 c.内部结构 支气管气相和空泡: 可见于肺癌、 肺炎性病变或淋巴瘤,但以肺癌较多见。 薄层 CT 显示较好, 常与空泡征同时存在。图像后处理技术如 MPR 有助于显示斜行的支气管气相。空泡一般指1mm左右的小空腔, 常见于腺癌, 约占2025,常为多个,部分可
25、能为充气支气管的轴位相,也可是未被肿瘤充填的残余含气肺泡。 钙化:薄层 CT 发现结节内钙化的概率远大于常规 CT,约 610肺癌内可出现钙化,钙化位于结节/肿物中央呈网状、弥漫小点胡椒末状及不定形状者多为恶性,弥漫性致密钙化、分层样或爆米花状钙化几乎全为良性。高空间分辨力算法(HRCT)会产生边缘增强伪影,容易勾画出结节边缘高密度,易误为钙化,应用标准算法或软组织重建算法可避免这类伪影。 空洞和囊腔:空洞一般认为是坏死物经支气管排出后形14 成,可达 110cm,可为中心性,也可为偏心性。空洞壁多为 0.53cm,厚壁空洞和内壁凹凸不平支持肺癌的诊断。囊腔通常认为一部分是肺大疱或肺囊肿壁上发
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