国家自然科学基金申请书(42页DOC).docx
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1、最新资料推荐填 报 说 明 一、填写申请书前,请先查阅国家自然科学基金有关项目申请办法及规定。申请书各项内容,要实事求是,逐条认真填写。表达要明确、严谨,字迹要清晰易辨。外来语要同时用原文和中文表达。第一次出现的缩写词,须注出全称。 二、申请书为十六开本,复印时用B5复印纸,于左侧装订成册。第三页起各栏空格不够时,请自行加页。一式六份(至少一份为原件),由所在单位审查签署意见后,按申报学科投送国家自然科学基金委员会对口科学部。地区科学基金项目,申请书另报送省(自治区)科委一份原件。 三、封面右上角“科学部编号”由对口科学部填写,项目类别和申报学科代码1由申请者填写。 四、下列人员不得作为申请项
2、目的负责人提出申请,但可作为项目组成员参加研究: 在读(含在职)研究生 已离退休的科研人员 申请单位的兼职科研人员 五、申请者和项目组中具有高级专业技术职务的主要成员申请(含参加)的项目数,连同在研的国家自然科学基金项目数(不含重点项目、重大项目),不得超过两项。 六、同一项目组研究内容相近的 项目,只允许报送一个学科。 七、申请者可因同类项目竞争等原因,提出不宜评议本项目的专家名单(姓名与单位,3人以内),密封于信封中,钉在申请书原件封面,或另专函相关学科,供科学部选择同行评议人时参考。科学部将对此信息保密。 八、国家自然科学基金委员会地址:北京市海淀区双清路83号,通讯地址:北京8610信
3、箱。 邮政编码:100085 一、简表研究项目名称中文A型禽流感病毒致病和免疫发病机理的研究英文Studies of pathogenesis and immunity mechanism of avian influenza virus type A类别 A.自由申请 B.高技术探索 C.青年 D.地区高技术探索项目主题号 E.重大 F.重点 H.专项F申报学科名称1畜禽病理学名称2 A. 基础研究 B. 应用基础 代码1C02030606代码2B申请金额160.00万元起止年月2003年1月至2006年12月所用实验室A. 国家重点 B. 部门开放实验室编号13268609A申请者姓名中文
4、郑世民性别A. 男出生年月1959年9月民族名称汉拼音Zheng shiminB. 女A身份证号230106590918207代码01专业技术职务名称教授学位 A. 博士 B. 硕士 C. 学士 A博士学位授予国别或 地 区国(地区)名中国A. 院士B. 博士生导师C. 博士后代码011代 码156所在单位名 称东北农业大学系(所)动物医学院单位代码15003001性 质A. 高等院校B. 科研机构C. 其它邮政编码150030隶属关系名称黑龙江省A申请者电话(0451)5390405代码923所在地 省 (自治区、直辖市) 市(县) 区 街(路) 号项目组总人数高级中级初级博士博士生硕士生参
5、加单位数10732姓名身份证号专业技术职务所在单位名称及代码项目中的分工签字孔宪刚230103550303095研究员、博导哈尔滨兽医研究所副主持主要成员(不含申请者)王君伟230106601027207教授、博导东北农业大学(15003001)部分实验刘忠贵230107300815041教授、博导东北农业大学(15003001)技术顾问刘胜旺620105680704207副研究员哈尔滨兽医研究所部分实验贾永清230106196207112039副教授东北农业大学(15003001)部分实验高雪丽152104197405220325讲师东北农业大学(15003001)部分实验葛 铭230704
6、19680927041x讲师东北农业大学(15003001)部分实验姜永厚230106690403201讲师东北农业大学(15003001)部分实验杨丽萍230103540419514高级实验师东北农业大学(15003001)部分实验1研究内容和意义摘要应用免疫学和病理学新理论与新技述,通过对AIV感染雏鸡血液、免疫器官、局部粘膜免疫组织的细胞免疫、体液免疫检测及组织病理学、超微病理学、细胞因子的检查,全面系统地研究AIV感染导致鸡群严重死亡的机理及感染鸡体全身免疫、粘膜免疫和细胞因子免疫调节的变化,为禽流感的防制提供科学依据,填补该领域研究的国内外空白。主题词1. 主题词数量不多于三个;2.
7、 主题词之间空一格(英文用/分隔)。中文A型禽流感病毒致病机理免疫机理英文Avian influenza virus type A/pathogenesis mechamism/immunity mechamism 简 表 填 写 要 求一、简表内容将输入计算机,必须逐项认真填写,采用国家公布的标准简化汉字。简表中所有代码以最新发布的国家自然科学基金申请项目分类目录及代码为准填写。高技术探索课题主题号按高技术新概念新构思探索课题项目指南中主题号填写,申请其重点项目时项目类别也填写B,并在申请书封面右上角加注“高技术探索课题重点项目”。二、凡选择性栏目,将相应提示符A、B等之一填入该栏的右下角。
8、三、部分栏目填写要求:项目名称应确切反映研究内容和范围,最多不超过25个汉字 (包括标点符号)。基础研究指以认识自然现象、探索自然规律为目的,不直接考虑应用目标的研究活动。应用基础研究指有广泛应用前景,但以获取新原理、新技术、新方法为主要目的的研究。申报学科申请项目所属的最基础学科。如涉及多学科可填写两个,先填为主学科。申请金额以万元为单位,用阿拉伯数字表示,注意小数点。起止年月起始时间从申请的次年1月算起。终止时间为完成年度的 12月。所用实验室系指研究项目将利用的实验室,仅填写国家计委批准的国家重点实验室或部门批准的开放实验室。所在单位名称及代码按单位公章填写全称。例如“中国科学院西安光学
9、精密机械研究所”不得填“中科院西安光机所”或“西安光机所”。全称中的数字,一律写中文,例如:中国航天工业总公司第七一所。首次申请国家自然科学基金的单位,尚未编入单位代码,其代码暂不填写。参加单位数指研究项目组主要成员所在单位数,包括主持单位和合作单位(合作者所在单位),以阿拉伯数字表示。项目组主要成员指在项目组内对学术思想、技术路线的制订与理论分析及对项目的完成起重要作用的人员,本人应在申请书上亲自签名。本栏双线右侧内容不输入计算机。研究内容和意义摘要与主题词均录入软盘。2二、立论依据 (包括项目的研究意义、国内外研究现状分析,并附主要参考文献及出处) 对基础研究,着重结合国际科学发展趋势,论
10、述项目的科学意义;对应用基础研究,着重结合学科前沿、围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题,论述其应用情景。流感病毒(influenza virus)在病毒分类上被列为正粘病毒属(orthomyxovirus),属RNA病毒,可根据核蛋白的抗原特异性划分为A、B、C三型,而在动物中能引起发病者,仅限于A型流感病毒。禽流感(Avian Influenza ,AI)是由A型禽流感病毒(Avian Influenza Virus Type A)引起的多种禽类和野生鸟类的一种急性、高度致死性传染病。1878年Perroncito首次报道了意大利鸡群爆发该病,被称为“鸡瘟”(Fowl pest或Fowl
11、 plague),也叫真性鸡瘟。该病被国际兽医局动物流行病组织(OIE)确定为I类烈性传染病。19世纪末至20世纪初,本病主要发生于欧洲许多国家和地区,故又叫做欧洲鸡瘟。目前,世界许多养禽国家均有该病发生或流行的报道。我国自1994年由陈伯伦等首次从广东省发病的鸡群中分离到Hg亚型的A型禽流感病毒以来,四川、宁夏、新疆等地区也分离到该病病毒。从该病发生的世界历史上看,本病属于一种毁灭性的疾病,每次严重爆发都给养禽业带来重大的经济损失,例如19831984年,美国为了扑灭宾州发生的禽流感,曾花费了6000万美元;1997年底,香港政府为扑灭该病,将境内140多万只鸡全部扑灭;巴基斯坦1998年7
12、月以来的半年内,仅禽流感一项损失了90亿巴基斯坦卢比。目前,低致病力和中等毒力的AI已在我国十几个省或地区发生和流行,且有逐渐扩大的趋势,并潜伏着高致病力AI爆发和流行的可能威胁,禽流感警钟已鸣,亟待防范。一、禽流感病毒及其生物学特性国内外研究进展禽流感病毒(Avian Influenza Virus , AIV)属正粘病毒科(othomy-xoviridase)流感病毒属的A型流感病毒,其基因组为单股负链分节段RNA,核衣壳呈螺旋对称,外包囊膜,其上有纤突。该病毒根据其表面抗原即血凝素(Hemagglutimn , HA)和神经氨酸酶(Neuraminidare , NA)的抗原特性分为不同
13、的亚型,迄今为止,已发现HA至少有15种,分别以H115命名,NA至少有9种,分别以N1-9命名。其中高致病性禽流感(Highly Pathogenio Avian Influenza ,HPAI)都是由H5和A7亚型引起。1.禽流感病毒的分子生物学特性AIV基因组为分节段单股RNA病毒。该病毒最显著的生物学特性是血清亚型众多,变异频繁,这与本病毒在转录和复制过程中易于发生基因重排有关,AIV抗原性的改变主要由两个方面引起,即抗原漂移(antigenic drift)和抗原转变(antigenic shift)。基因组的点突变是造成抗原漂移的分子基础,尤其是HA和NA的点突变导致较小范围的抗原
14、性改 3变;基因组的缺乏、插入或重排导致抗原改变,造成较大范围抗原性的改变,产生新型毒株或其毒株毒力明显改变。2.禽流感病毒基因组结构及其功能 A型禽流感病毒有8个基因组片段,分别以片段1、片段2片段8分别编码基质蛋白M1、M2和非结构蛋白NS1、NS2。该病毒基因组的特点是,其8个基因片段的3和5末端具有高度保守性,即核苷酸序列相同。同时,在5末端的13个核苷酸序列和3末端的12个核苷酸序列中有些可反向互补。遗传学和生物化学实验证实,3和5末端保守的核苷酸序列是病毒转录的重要识别部位,其该区域的反向互补序列,与病毒的复制有关。8个基因片段中,片段13分别编码病毒多聚酶PB1、PB2和PA;片
15、段4和6分别编码血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA),而且这两个片段的变异比较高,不同的血清亚型其序列差异比较大,既使同一亚型其序列也不尽相同;片段5编码核蛋白(NP),为病毒的核衣壳蛋白,片段7编码基质蛋白M1和M2;片段8编码NS1和NS2两个非结构蛋白。3.病毒基因编码蛋白的结构与功能 蛋白质是流感病毒粒子的主要组成成分(70%75%),具有重要的功能,如病毒基因复制所需酶,感染细胞时与受体结合的纤突以及维持病毒形态的基质膜都是由蛋白质组成的。随着生物技术的不断发展,对蛋白质结构和功能的研究不断深入,目前对流感病毒HA和NA的三维结构研究最多,了解的也最清楚,其受体结合位点及抗原决定簇的结
16、构与位置也已掌握。这些成绩,要归功于定点突变技术、X线晶体衍射技术和反向基因遗传技术的广泛应用。现在对大多数禽流感病毒蛋白质的功能已经掌握。我们确信,随着研究的不断深入与技术手段的不断改进和提高,流感病毒蛋白质的其它功能将会不断确定。4.A型流感病毒的分子生物学 动物的种类不同,其感染A型流感病毒后临床表现各异,即使来自于不同A型流感病毒分离株的同一亚型,对同一动物的致病性也存在很大差异。一般来说,哺乳类动物感染A型流感病毒后,病毒主要在呼吸道上皮细胞增殖,故临床表现主要以局部呼吸道症状为主;而禽类感染A型流感病毒后,其临床症状与病毒毒力密切相关,如非致病力毒株或低致病力毒株,病毒只在局部粘膜
17、(如消化道、呼吸道)上皮细胞内增殖,故不表现或只表现轻微的临床症状;如果感染高致病力毒株,病毒常常侵入全身各器官组织,引起严重的临床症状,甚至造成大批死亡。 A型流感病毒感染动物有机体后,首先依赖HA吸附于宿主细胞膜表面的受体上,然后经过蛋白酶的作用,将HA切割为HA1和HA2,从而完成病毒的脱壳过程。HA对蛋白酶的敏感性与病毒的致病力密切相关,HA对蛋白酶的敏感性越高,其病毒的致病力也越强。故HA的可切割性是流感病毒毒力强弱的主要决定因素。 Wood等(1993)和Some等(1996)分别研究了H5和H7亚型AIV血凝素裂解位点的氨基酸序列,分析了氨基酸组成与病毒致病力的关系,结果发现高致
18、病力毒株比低致病力毒株,其裂解位点有较多(3-4个)碱性氨基酸插入,所有低致病力的病毒分离株,其裂解位点均无碱性氨基酸。并且,同为高致病性的H5和H7亚型AIV,其裂解位点的氨基酸序列有也不完全一致。 Veg等研究了H7亚型各病毒分离株和定点诱变的突变株H4裂解位点的氨基酸序列,结果发现蛋白内切酶能识别的最短氨基酸序列为RXK/RR(X代表任意一种氨基酸)。Walker等对A/Turky/1378/85(H5N8)及其诱变株HA裂解位点的氨基酸序列研究时发现,在酶切位点附近有糖基化结构存在时,酶切的最大限度(10%)需要5个连续碱性氨31基酸碱基的插入;位于HA1酶切位点上游的脯氨酸(P)其活
19、性非常重要,如被置换,HA的可裂解性下降,病毒活力减弱,HA1末端的精氨酸是蛋白内切酶识别特异氨基酸部位,如该氨基酸发生置换,HA则不能裂解。Horimoto等对AIV血凝素裂解活性与病毒毒力的相关性研究发现,裂解位点碱性氨基酸的缺失或被非碱性氨基酸置换,可降低病毒毒力和在MDCK细胞上的蚀斑形成能力。同时还证明具有HA裂解活性的蛋白内切酶能增强AIV感染细胞的能力,提高细胞和动物有机体对AIV的易感性。另外,一些外源性(如胰蛋白酶、纤维蛋白酶等)的识别精氨酸残基的蛋白内切酶也将HA裂解为HA1和HA2,从而使低致病力AIV的感染性增强,金黄色葡萄球菌也能分泌一种可裂解流感病毒HA的蛋白酶。小
20、鼠实验证实,当流感病毒与金黄色葡萄球菌混合感染时可导致肺脏大面积病变,提示禽类即使感染低致病力AIV时,如并发其它细菌混合感染,有可能使AIV的致病性增强。总之,HA基因及其产物是流感病毒致病力的主要决定因素,而NA、M、PA、PB1、PB2、NP以及NS等对维持病毒毒力起一定作用。5A型流感病毒对宿主的特异性 自然条件下流感病毒对感染宿主有一定的特异性 ,依此可将病毒分为不同的群,如人流感病毒、禽流感病毒、猪流感病毒等。但流感病毒的种属特异性并不十分严格,已发现流感病毒在不同种属动物间可传播,如禽流感病毒H1N1亚型和人流感病毒H3N2亚型毒株均可从猪体分离到;H1N1亚型流感病毒也可感染人
21、。郭元吉对人甲型流感病毒在我国动物中的分布进行了调查研究,结果从北京的鸡血清中检测到H1N1抗体;从丹东的鸭中检测到Hsw1N1和H1N1以及H2N2抗体;从上海的鸭中分离到H6N4亚型AIV;从广西的鸭中分离出H6N8、H2N3亚型病毒,从野鸟中分离到H10N9、H6N5等11个亚型病毒。后来又从吉林患呼吸道疾病的马中分离到与AIV相似的H3N8亚型流感病毒;1997年香港禽流感H5N1亚型从感染禽开始,随后波及到人,先后有18人感染发病并致6人死亡,引起全世界恐慌。Banks等(1998)报道,从一患结膜炎的妇女体内分离到一株与AIV同源性很高的H7N7亚型流感病毒,郭元吉等(1999)从
22、香港人体内首次分离到H9N2亚型AIV。 流感病毒对宿主的特异性受多种因素的影响,每个基因片段的产物都可能起一定的作用。但HA是宿主特异性的主要决定因素。目前已知的15个HA亚型都可以从禽类中分离到,以前从人体分离到的主要是H1、H2和H3,最近几年来才从人体内分离到H5、H7和H9流感病毒。猪体内分离到的主要是H1和H3,马流感病毒常见的是H3和H7亚型。为什么会出现这种情况,其根本原因还不清楚。 流感病毒的NA对宿主特异性也有一定影响。目前NA亚型在禽类中都能分离到,但在哺乳动物NA亚型有一定的分布,如人流感和猪流感病毒分为N1和N2,马流感病毒主要为N7和N8。A型流感病毒的其它产物(如
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