病毒性肝炎1.ppt
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1、病毒性肝炎病毒性肝炎1 1病毒性肝炎的分类病毒性肝炎的分类黄热病毒(黄热病毒(YFV)EB病毒(病毒(EBV)巨细胞病毒(巨细胞病毒(CMV)单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒(HSV)风疹病毒风疹病毒(RV)能引起肝功能损害的病毒有很多:能引起肝功能损害的病毒有很多:它它们们均均非非嗜嗜肝肝病病毒毒所所致致肝肝损损害害为为继继发发性性 病毒性肝炎,一般特指由嗜肝病毒感染所病毒性肝炎,一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。引起的肝炎。目前已知的嗜肝病毒有五种目前已知的嗜肝病毒有五种:HAV(甲)、(甲)、HBV(乙)、(乙)、HCV(丙)、(丙)、HDV(丁)和(丁)和HEV(戊)。(戊)。庚型肝炎病毒(
2、庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)TT病毒(病毒(TTV)?甲甲 肝肝 HAV为单股正链为单股正链 RNA 病毒病毒,归类于小,归类于小RNA病病 毒科肝炎病毒属毒科肝炎病毒属病毒形态:病毒形态:1973年,年,Feinstone等采用免疫电镜首次观察到等采用免疫电镜首次观察到该病毒。该病毒。病毒直径病毒直径27 nm,无囊膜,为正,无囊膜,为正20面体球形颗粒面体球形颗粒一一 .病原学病原学(一一)、甲型病毒性肝炎、甲型病毒性肝炎 Hepatitis A VirusHepatitis A Virus图图 粪便中粪便中HAV颗粒颗粒3-非编码区:与非编码区:与HAV-RNA稳定性有关稳定性有关
3、5-非编码区:非编码区:HAV-RNA识别和结合宿主肝细识别和结合宿主肝细胞胞浆核蛋白体胞胞浆核蛋白体P1A区:区:HAV免疫活性抗原决定族免疫活性抗原决定族P2C区:参与病毒转录区:参与病毒转录P3B区:参与病毒组装区:参与病毒组装P3D区:区:HAV-RNA多聚酶多聚酶图图 HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构基因组三大部分及聚合蛋白结构甲型肝炎血清抗甲型肝炎血清抗甲型肝炎血清抗甲型肝炎血清抗-HAV-HAV曲线曲线曲线曲线 甲甲 肝肝HAV体外抵抗力较强,低温下可长期存活体外抵抗力较强,低温下可长期存活HAV 传染性高于传染性高于 HEV,发病有,发病有家庭聚集现象家庭聚集现象100 加热
4、加热 5 分钟可使病毒灭活分钟可使病毒灭活抵抗力抵抗力:病毒分型和抗原抗体系统:病毒分型和抗原抗体系统:HAV仅有仅有一个血清型一个血清型和和一个抗原抗体系统一个抗原抗体系统抗抗HAV-IgM:是诊断:是诊断HAV急性感染的指标急性感染的指标抗抗HAV-IgG:是保护性抗体,是产生免疫力的标志是保护性抗体,是产生免疫力的标志病原学:病原学:HBV结构结构 HBVHBV颗粒形式颗粒形式颗粒形式颗粒形式 小球形颗粒小球形颗粒小球形颗粒小球形颗粒,直径约,直径约,直径约,直径约22nm22nm,由,由,由,由HBsAgHBsAg组成组成组成组成 柱状颗粒柱状颗粒柱状颗粒柱状颗粒,直径约,直径约,直径
5、约,直径约22nm22nm,长度约,长度约,长度约,长度约1001001 000nm1 000nm,由小球形颗粒组成,由小球形颗粒组成,由小球形颗粒组成,由小球形颗粒组成 大大大大球球球球形形形形颗颗颗颗粒粒粒粒(DaneDane颗颗颗颗粒粒粒粒),完完完完整整整整的的的的病病病病毒毒毒毒体体体体,直直直直径径径径42nm42nm包膜包膜包膜包膜:乙型肝炎表面抗原(:乙型肝炎表面抗原(:乙型肝炎表面抗原(:乙型肝炎表面抗原(HBsAgHBsAg),厚厚厚厚7nm7nm核心核心核心核心:直径:直径:直径:直径28nm28nm,含环状双股,含环状双股,含环状双股,含环状双股DNADNA、HBcAg
6、HBcAg、HBeAg HBeAg、HBV DNAHBV DNA和和和和HBV DNAP HBV DNAP 图图 HBsAg的发现者的发现者Blumberg教授教授1.HBV1.HBV形态结构形态结构大球形颗粒大球形颗粒(Dane颗粒)颗粒)小球形颗粒小球形颗粒管形颗粒管形颗粒图图 血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图Dane颗粒(完整的病毒)形态颗粒(完整的病毒)形态HBsAgHBcAgHBV DNADNAP(外膜蛋白)(外膜蛋白)(核衣壳蛋白)(核衣壳蛋白)2.HBV2.HBV基因组结构基因组结构pre-s1pre-s2SP PC Cpre-cXHBV DNA 3.2 kb乙乙 肝肝pr
7、e-S1 pre-S1蛋白蛋白pre-S2 pre-S2蛋白蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg编码编码HBsAgpre-S2pre-S1图图 HBV基因组结构图基因组结构图病原学:病原学:病原学:病原学:HBV DNAHBV DNA及其编码抗原及其编码抗原及其编码抗原及其编码抗原约约约约3.2kb3.2kb,环状部分双股环状部分双股环状部分双股环状部分双股DNADNA4 4个开放读码区(个开放读码区(个开放读码区(个开放读码区(S S、C C、P P、X X 区区区区)S S区区区区:前前前前 S1S1、前前前前 S2S2、S S基基基基 因因因因
8、 前前前前 S1S1、前前前前 S2S2蛋蛋蛋蛋 白白白白、HBsAgHBsAgC C区区区区:编码:编码:编码:编码HBcAgHBcAg前前前前C C区区区区:编码:编码:编码:编码HBeAgHBeAgP P区区区区:编码:编码:编码:编码DNAPDNAPX X区区区区:编码:编码:编码:编码HBxAgHBxAg 反式激活病毒和细胞转录反式激活病毒和细胞转录反式激活病毒和细胞转录反式激活病毒和细胞转录传染性标志传染性标志传染性标志传染性标志:HBeAg HBeAg、HBV DNAHBV DNA、DNAP DNAP、前前前前S1S1蛋白、前蛋白、前蛋白、前蛋白、前S2S2蛋白(后蛋白(后蛋白(
9、后蛋白(后2 2项已趋于否定)项已趋于否定)项已趋于否定)项已趋于否定)乙乙 肝肝 HBV HBV血清标志物及其临床意义血清标志物及其临床意义(1)HBsAg出现时间:出现时间:HBV感染后感染后26个月(潜伏期)个月(潜伏期)持续时间:持续时间:急性自限性肝炎:急性自限性肝炎:6个月内可消失个月内可消失慢性肝炎或慢性慢性肝炎或慢性HBsAg携带者:可持续阳性携带者:可持续阳性曾用名:曾用名:HA、澳抗、澳抗HBsAg 有抗原性而无传染性有抗原性而无传染性HBVS 基因基因整合整合肝细胞肝细胞DNA持续表达持续表达“空心汤团空心汤团”HBsAg乙乙 肝肝HBsAg 的亚型的亚型adradway
10、rayw长江以北长江以北长江以南长江以南新疆、西藏、内蒙等新疆、西藏、内蒙等乙乙 肝肝(2 2)抗)抗-HBs-HBs出现时间:急性感染后期或出现时间:急性感染后期或HBsAg 消失后消失后(空白期(空白期 或或 窗口期)窗口期)抗抗-HBs为保护性抗体(中和抗体)为保护性抗体(中和抗体)其出现标志着其出现标志着HBV感染进入恢复期感染进入恢复期抗抗-HBs 对相同对相同 HBsAg亚型的亚型的HBV再感染有免再感染有免 疫力,但对不同亚型的疫力,但对不同亚型的HBV保护力不完全。保护力不完全。乙乙 肝肝(3)HBeAgHBeAg是是HBcAg的降解产物的降解产物HBV CHBV C基因基因前
11、前C区区C 区区前前C/C 蛋白蛋白HBeAgHBcAg表表 达达切割、加工切割、加工分泌到细胞外分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中只存在于血清中乙乙 肝肝HBeAg是病毒复制和传染性的标志是病毒复制和传染性的标志血清血清HBeAg阳性者中,阳性者中,HBV DNA阳性率阳性率为为92%左右左右乙乙 肝肝(4)抗)抗-HBe出现时间:随着出现时间:随着HBeAg的消失而出现的消失而出现抗抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗抗-HBe阳性者中,阳性者中,16.3%30%左右左右HBV DNA仍阳性仍阳性 可能与前可能与前C基因变异有关基因变异有关
12、 易加重病情、易演变为肝硬化易加重病情、易演变为肝硬化-干扰素疗效亦较差干扰素疗效亦较差(5)HBcAg乙乙 肝肝HBcAg主要存在于主要存在于HBV感染的肝细胞内或感染的肝细胞内或DANE颗粒颗粒 核心中,到血液中即被降解为核心中,到血液中即被降解为HBeAg。一般血清学方法检测不到一般血清学方法检测不到HBcAg,而只能检测到抗,而只能检测到抗-HBc(6)抗)抗-HBc抗抗HBc-IgM:是:是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗抗HBc-IgG:凡:凡“有过有过”HBV感染者均可阳性感染者均可阳性HBcAg的免疫原性最强的免疫原性最强持续时间:持
13、续时间:618个月个月可终身阳性可终身阳性(6)HBV DNA是病毒复制和有传染性最直接的证据是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法:斑点杂交法、检测方法:斑点杂交法、PCR法法(7)DNAP(DNA多聚酶):多聚酶):是逆转录酶是逆转录酶也是直接反应病毒复制的指标之一也是直接反应病毒复制的指标之一乙乙 肝肝(8)HBxAg:也可作为病毒复制的标志:也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用,可调控病毒基因转录水具有反向激活作用,可调控病毒基因转录水平,并对宿主癌基因可能有激活作用。平,并对宿主癌基因可能有激活作用。图图 HBV在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期SHBsAg:HB
14、sAg;MHBsAg:HBsAg+前前S2;LHBsAg:HBsAg+前前S2+前前S1HBVHBV标志物的俗称标志物的俗称标志物的俗称标志物的俗称“大三阳大三阳大三阳大三阳”:HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、抗、抗、抗、抗-HBc-HBc(+)“小三阳小三阳小三阳小三阳”:HBsAgHBsAg、抗、抗、抗、抗-HBe-HBe、抗、抗、抗、抗-HBc-HBc(+)“大小三阳大小三阳大小三阳大小三阳”:HBsAg HBsAg、HBeAgHBeAg、抗、抗、抗、抗-HBe-HBe、抗、抗、抗、抗-HBc HBc(+)“小二阳小二阳小二阳小二阳”:HBsAg HBsAg、抗、抗、抗、抗-
15、HBc-HBc(+)HBV基因型(基因型(A-H):地理分布):地理分布A型型 北欧、西欧、美国北欧、西欧、美国B型型 东南亚东南亚C型型 远东远东D型型 地中海区、中东、印度地中海区、中东、印度E型型 南美、中美、印度南美、中美、印度G型型 美国、法国美国、法国H型型 墨西哥、南美墨西哥、南美我国我国 北方以北方以C型为主,南方以型为主,南方以B型为主型为主HBV基因型(基因型(AH):临床重要性):临床重要性Conjeevaram HS,et al.J Hepatology 2003,38:S90Zhou Xia,Wang YM,on publication重要性远超过重要性远超过HBsA
16、g血清型血清型自发自发HBeAg血清学转换:血清学转换:B型多于型多于C型型肝病活动及肝硬化:肝病活动及肝硬化:C型多于型多于B型,常见型,常见混合型(混合型(B+C型)型)对对IFN应答:应答:B型优于型优于C型型对对NAs应答:应答:新近发现对新近发现对LAM B型优于型优于C型型急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化典型典型典型典型HBVHBV感染后转为慢性携带状态时感染后转为慢性携带状态时感染后转为慢性携带状态时感染后转为慢性携带状态时各项病毒标记物间的关系
17、各项病毒标记物间的关系各项病毒标记物间的关系各项病毒标记物间的关系新生儿新生儿新生儿新生儿HBVHBVHBVHBV感染感染感染感染儿童及成年人儿童及成年人儿童及成年人儿童及成年人HBVHBVHBVHBV感染感染感染感染黄疸型肝炎黄疸型肝炎黄疸型肝炎黄疸型肝炎急性急性急性急性HBVHBV感染感染感染感染(2%2%)慢性慢性慢性慢性HBVHBV感染感染感染感染(98%98%)慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎亚临床肝炎亚临床肝炎亚临床肝炎亚临床肝炎暴发性肝炎暴发性肝炎暴发性肝炎暴发性肝炎慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎轻微慢性肝炎轻微慢性肝炎轻微慢性肝
18、炎轻微慢性肝炎或无症状慢性或无症状慢性或无症状慢性或无症状慢性HBsAgHBsAg携带者携带者携带者携带者黄疸型肝炎黄疸型肝炎黄疸型肝炎黄疸型肝炎急性急性急性急性HBVHBV感染感染感染感染(90%90%)慢性慢性慢性慢性HBVHBV感染感染感染感染(10%10%)慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎亚临床肝炎亚临床肝炎亚临床肝炎亚临床肝炎暴发性肝炎暴发性肝炎暴发性肝炎暴发性肝炎慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎轻微慢性肝炎轻微慢性肝炎轻微慢性肝炎轻微慢性肝炎或无症状慢性或无症状慢性或无症状慢性或无症状慢性HBsAgHBsAg携带者携带者携带者携带者新
19、生儿及儿童新生儿及儿童新生儿及儿童新生儿及儿童/成人成人成人成人HBVHBV感染自然史感染自然史感染自然史感染自然史(三三)、丙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎丙丙 肝肝丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒是第一个利用分子生物学技术发现的病毒原称原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”1989年年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与血清中成功克隆出与HCV RNA互补的互补的cDNA。HCV为单股正链为单股正链RNA病毒
20、,可能属黄病毒属病毒,可能属黄病毒属病原学:丙型肝炎病毒(病原学:丙型肝炎病毒(HCVHCV)又称输血后或体液传播型又称输血后或体液传播型又称输血后或体液传播型又称输血后或体液传播型NANBNANBNANBNANB病毒病毒病毒病毒1989198919891989年命名为年命名为年命名为年命名为HCVHCVHCVHCV黄病毒(黄病毒(黄病毒(黄病毒(FlavivirusFlavivirusFlavivirusFlavivirus)科)科)科)科HCVHCVHCVHCV属属属属直径直径直径直径55nm55nm55nm55nm,球形颗粒,有包膜,球形颗粒,有包膜,球形颗粒,有包膜,球形颗粒,有包膜核
21、心部分:直径核心部分:直径核心部分:直径核心部分:直径33nm33nm33nm33nm,含,含,含,含9.5kb9.5kb9.5kb9.5kb单股正链单股正链单股正链单股正链RNARNARNARNA基因组基因组基因组基因组基因型和亚型(根据核苷酸序列同源程度分)基因型和亚型(根据核苷酸序列同源程度分)基因型和亚型(根据核苷酸序列同源程度分)基因型和亚型(根据核苷酸序列同源程度分)-SimmondsSimmondsSimmondsSimmonds分型分型分型分型(1 1 1 16 6 6 6型)型)型)型)中国中国中国中国1a1a1a1a、1b1b1b1b、2a2a2a2a、6 6 6 6(香港
22、)(香港)(香港)(香港)易感动物:黑猩猩、树鼩易感动物:黑猩猩、树鼩易感动物:黑猩猩、树鼩易感动物:黑猩猩、树鼩(尚未确定)(尚未确定)(尚未确定)(尚未确定)图图 HCV病毒病毒电镜及模式图电镜及模式图丙肝病毒(丙肝病毒(HCV)结构基因区结构基因区 非结构区(非结构区(non structural NS)血清免疫诊断试剂血清免疫诊断试剂 5-1-1多肽、多肽、C100多肽基因分别位于多肽基因分别位于NS4和和NS3-NS4之间之间 C C区区区区(core protein)(core protein)M M区区区区(Matrix)(Matrix)E E区区区区(Envelope prot
23、ein)(Envelope protein)图图 HCV HCV基因组和聚蛋白表达基因组和聚蛋白表达HCVHCV基因组和聚蛋白表达基因组和聚蛋白表达Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;345:41-52.注:注:注:注:bpbp碱基对碱基对碱基对碱基对 NT NT核甘酸核甘酸核甘酸核甘酸图中标出了图中标出了图中标出了图中标出了5-1-15-1-1多肽和多肽和多肽和多肽和C100C100多肽的相应位置多肽的相应位置多肽的相应位置多肽的相应位置 HCV HCV基因组结构基因组结构基因组结构基因组结构NS1:可能是:可能是HCV的可溶性补体结合抗原的可溶性补体结
24、合抗原;NS3:为:为HCV-RNA螺旋酶和蛋白酶,具有螺旋酶和蛋白酶,具有 免疫原性;免疫原性;NS5:为:为RNA多聚酶多聚酶 HCV基因功能及分型基因功能及分型HCV基因型:基因型:10个个 基因分型基因分型基因分型基因分型 (6 6个型,若干个型,若干个型,若干个型,若干亚型)我国北方以亚型)我国北方以亚型)我国北方以亚型)我国北方以2a2a、南方、南方、南方、南方1b1b为主,香港以为主,香港以为主,香港以为主,香港以6a6a为主为主为主为主丙丙 肝肝 抗抗-HCV-HCV目前尚无法检测目前尚无法检测HCV的抗原成份。的抗原成份。抗抗-HCV为非保护性抗体,阳性为病毒感染标志为非保护
25、性抗体,阳性为病毒感染标志感染后时间感染后时间感染后时间感染后时间急性丙型肝炎向慢性肝炎进展的典型经过急性丙型肝炎向慢性肝炎进展的典型经过急性丙型肝炎向慢性肝炎进展的典型经过急性丙型肝炎向慢性肝炎进展的典型经过(四四)、丁型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎丁丁 肝肝HDV,又称,又称因子。为单股负链因子。为单股负链RNA病毒。病毒。HDV为缺陷病毒,必须依赖嗜肝为缺陷病毒,必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。病毒才能复制。1.HDV形态:形态:直径:直径:3537 nm表面包裹表面包裹HBsAg核心为核心为HDV RNA和和 HDAg病原学:丁型肝炎病毒(病原学:丁型肝炎病毒(HDVHDV)呈呈球球形形
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