执业药师继续教育中药.doc
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1、糖尿病治疗药物及其研究进展张庆柱第一部分 胰腺内分泌与糖尿病一、胰岛的构成与功能人和动物的胰岛细胞以形态和染色特点可分为四类:分别称为细胞、细胞、细胞和PP细胞。细胞约占胰岛细胞的20,分泌胰高血糖素(glucagon);细胞的数量最多,约占胰岛细胞的75,分泌胰岛素(insulin);细胞占胰岛细胞的5,分泌生长抑素(somatostat);PP细胞的数量很少,分泌胰多肽(pancreatic polypeptide)。其中胰岛素是促进合成代谢、调节血糖浓度的主要激素,胰高血糖素则是一种促进分解代谢的激素,具有很强的促进糖原分解和糖异生的作用,它们共同调节和维持血糖的水平。二、分泌的调节血糖
2、水平是影响胰岛素和胰高血糖素分泌的重要因素。血糖降低时,胰高血糖素分泌增加;血糖升高时,胰高血糖素分泌减少,胰岛素分泌增加。氨基酸也能影响两者的分泌。当血中氨基酸增多时,一方面可促进胰岛素分泌,使血糖降低;另一方面还能刺激胰高血糖分泌,对防止低血糖有一定生理意义。胰岛素通过降低血糖间接刺激胰高血糖素的分泌,但细胞分泌的胰岛素和细胞分泌的生长抑素可直接作用于邻近的细胞,抑制胰高血糖素的分泌。三、糖尿病的发生与类型糖尿病(diabetes mellitus, DM)是由于胰岛素分泌绝对不足或相对不足,引起糖、脂肪、蛋白质、水及电解质代谢紊乱的疾病,临床以高血糖为主要特征,久病可引起多系统损害。其病
3、因和发病机制尚未完全阐明。遗传、环境、自身免疫等因素及其相互作用可能参与发病过程。而从胰岛细胞合成和分泌胰岛素,经血液运输到靶细胞,再与靶细胞特异性结合,通过信号转导引发细胞内物质代谢效应,这个过程中任何环节出现异常,均可导致糖尿病。目前世界各国均采用1999年WHO咨询报告的DM分型标准,将糖尿病分成四大类型。1型DM(胰岛素依赖型,insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM):自主免疫反应损害细胞,胰岛素分泌绝对不足,需外源性胰岛素治疗,口服降血糖药无效;2型DM(非胰岛素依赖型,non insulin-dependent diabetes mell
4、itus, NIDDM):占糖尿病总数的90%以上。多因与正常细胞受体结合减少,胰岛素相对缺乏所致,2030的病人需用胰岛素治疗,大多数用口服降糖药治疗即可;其他特殊类型DM;妊娠糖尿病(GDM)。临床常见的是1型DM及2型DM。近年来糖尿病及其并发症的发生率越来越高,已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三位严重危害人类健康的常见病和多发病。WHO报告,全世界目前约有1.5亿糖尿病患者,预测2025年将上升到3亿。估计我国现有糖尿病患者约3千万,居世界第二位(印度第一,美国第三)。因此对此病发病机制、预防、治疗等的研究,是医学界的重大课题之一。第二部分 胰岛素胰岛素是由胰腺胰岛细胞分泌,相对分子量
5、为56000的小分子酸性蛋白质,由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链通过二硫键相连。药用品多由猪、羊、牛等胰脏中提得。现已有重组的人胰岛素,是经FDA批准后(1982年)第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。另外,还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。【体内过程】 胰岛素口服无效,因易被消化酶破坏。皮下注射吸收快,血浆结合率低于10,半衰期约10min。主要经肝、肾灭活,经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键,再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸,也可被肾胰岛素酶直接水解。其起效为0.51h,15h作用达高峰,持续58h。静注作用出现快,但消失也快,血浆半衰期小于9min。为延长
6、胰岛素的作用时间,可加入碱性蛋白质(如精蛋白)使胰岛素的等电点接近体液的pH值,降低溶解度,在皮下注射部位形成沉淀,使作用时间延长,成为中效、长效制剂。加入微量的锌可使制剂的稳定性增加。表35-1 几种胰岛素制剂的药动学特点类别制 剂注射用途起效时间(h)峰时间(h)作用维持时间(h)短效普通胰岛素 (正规胰岛素)静注皮下立即0.510.524268中效珠蛋白锌胰岛素皮下246101218低精蛋白锌胰岛素皮下348121824长效精蛋白锌胰岛素皮下3614202436【药理作用】1糖代谢 胰岛素使血液中葡萄糖来源减少,去路增加,因而降低血糖。促进肌肉、脂肪组织等细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细
7、胞,促进组织细胞对葡萄糖的摄取;促进葡萄糖的酵解和氧化,诱导肝内葡萄糖激酶,使肝内葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖;诱导丙酮酸脱氢酶,磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等活性,使葡萄糖的酵解和氧化加速;加速糖原合成,抑制糖原分解;阻抑糖异生中的关键酶,拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。因此胰岛素不足时,可引起血糖增加,当高于肾阈值时,就会发生尿糖。2脂肪代谢 促进脂肪合成;抑制脂肪酶活性,减少脂肪分解生成游离脂肪酸和酮体;增加脂肪酸和葡萄糖的转运,使其利用增加。3蛋白质代谢 可增加氨基酸转运,促进蛋白质合成,同时又抑制蛋白质的分解。4钾离子转运 促进K+内流入细胞,增加细胞内K+浓度,故有降血
8、钾的作用。【作用机制】 胰岛素属多肽类激素,分子较大,一般认为它不易进入靶细胞而只作用于膜受体,通过第二信使而产生生物效应。胰岛素受体是由2个相对分子质量为13.5万的亚单位和两个相对分子质量为9万的亚单位组成的大分子蛋白复合物。亚单位位于细胞膜外,含胰岛素结合部位,亚单位为跨膜蛋白,含酪氨酸激酶,行使接受与传递信息的功能。胰岛素与胰岛素受体结合后,激活亚单位上酪氨酸激酶,并使酪氨酸残基磷酸化,引起细胞内活性蛋白的磷酸级联放大,导致生物效应产生。【临床应用】1糖尿病 适用于胰岛素缺乏的各型糖尿病。主要用于:型糖尿病;型糖尿病经饮食和口服降血糖药治疗未获得良好控制者;糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗
9、性昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖;合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病;全胰腺切除引起的继发性糖尿病。2高钾血症与细胞内缺钾 由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时,可将K+带入细胞,因此可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症。临床上将葡萄糖、胰岛素、氯化钾合用(GIK极化液),可促进钾内流纠正细胞内缺钾,提供能量,防治心肌梗死时的心率失常。【不良反应】1低血糖 最为常见,多为胰岛素用量过大或未按时进食所致。早期表现为饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状,严重者可引起昏迷、休克及脑损伤,甚至死亡。为防止低血糖严重后果,应教会病人熟知反应症状,以便及早发现,及时摄食和饮
10、用糖水。患者应备有甜食,严重者应立刻静脉注射50葡萄糖。2过敏反应 多为使用牛胰岛素所致,可刺激机体产生相应抗体而引发过敏反应。一般轻微而短暂,如荨麻疹、血管神经性水肿,偶见过敏性休克。3胰岛素耐受 是指在无酮症酸中毒及其他内分泌疾病引起继发性糖尿病情况下,每日胰岛素用量超过200单位。急性耐受性可由创伤、感染、手术、情绪激动等引起,可能与血中具有抗胰岛素作用的肾上腺皮质激素增多有关,只要正确处理诱因,调整酸碱、水电解质平衡,加大胰岛素剂量常可取得良好疗效。慢性耐受性可能与体内产生抗胰岛素受体抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数量减少有关,处理方法是换用高纯度胰岛素或人胰岛素,并适当调整剂量。4皮下注
11、射可局部出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等,所以注射部位应有计划地顺序转换。第三部分 口服降血糖药人工合成的口服降血糖药口服有效,使用方便,是治疗非胰岛素依赖型糖尿病(型)的主要手段。临床常用的主要有磺酰脲类(sulfonylureas)和双胍类(diguanides)。此外还有糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂等其他新型的口服降血糖药。一、磺酰脲类磺酰脲类是应用最早、品种最多、临床应用也最广泛的口服降糖药,共同结构是苯磺酰脲,只是两端侧链结构不同。第一代药物有甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)和氯磺丙脲(chlorpropami
12、de);第二代药物有格列本脲(glyburide,优降糖)、格列吡嗪(glipizide,美吡达)、格列齐特(gliclazide,达美康)等。第三代药物有格列美脲(glimepiride,亚莫利)。第一代产品已经逐渐退出市场,第二代和第三代磺酰脲类降糖药的不良反应较轻微,药效稳定,是型糖尿病治疗的首选药。【体内过程】 该类药物口服在胃肠道吸收迅速而完全,与血浆蛋白结合率高,多数药物分布容积约0.2 L/kg,在肝内氧化成羟基化合物,并迅速从尿中排出。表35-2 磺脲类药代动力学参数药 物起效时间(h)作用持续时间(h)t1/2(h)代谢/消除甲苯磺丁脲(tolbutamide)16125.6
13、肝代谢失活,经肾排出醋磺己脲(acetohexamide)110145肝代谢。代谢产物活性与原型药相同或更强妥拉磺脲(tolazamide)4610147肝代谢。代谢物活性较原型药弱,经肾排出氯磺丙脲(chlorpropamide)17235肝代谢,部分原型经肾排出格列本脲(glyburide)1.5182424肝代谢。50%经肾排出格列吡嗪(glipizide)1102437肝代谢失活。经肾排出格列美脲(glimepitide)2182846肝代谢失活【药理作用】1降血糖作用 磺脲类能降低正常人和胰腺功能尚未完全丧失的糖尿病患者的血糖,但对严重糖尿病或完全切除胰腺的糖尿病人则无效。其作用机制
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