华法林复习课程.ppt
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1、华法林华法林一、概述一、概述 二、华法林的作用机制二、华法林的作用机制 三、华法林的药效学和药代动力学三、华法林的药效学和药代动力学 四、四、PT/INR PT/INR 测定测定 五、华法林的临床应用五、华法林的临床应用 目前口服抗凝药物的主要选择,价格便宜,用药价效比非常高。双刃剑双刃剑:效果和安全性 华法林用好十分安全,根据国际大规模临床实验的结果,华法林用好,其安全性和阿司匹林无明确的统计学差别,甚至于其安慰剂对照组也无明显差别。若华法林用不好,不但效果可能不好,而且安全性也会出问题,会导致严重出血,甚至导致病人的死亡。一、概述一、概述1、药代动力学及药效学:不同的人口服相同剂量的华法林
2、,达到的抗凝效果并不一样,而且在同一个体,在不同的时间阶段,也会发生很大的变化,造成华法林的药效学方面也随时发生波动。2、起效慢:华法林的抗凝效果需要差不多7天才能达到有效的抗拴水平。3、监测:华法林的使用必须监测国际标准化比值,较麻烦。4、安全性:华法林用不好会带来安全性的担忧。华法林主要缺陷华法林主要缺陷二、华法林的作用机制二、华法林的作用机制 华法林的作用就在于抑制环氧化物还原酶,抑制氧化型维生素K的还原,而还原型维生素K是、因子及蛋白C和蛋白S羧化过程所必须的辅助因子,使得这些凝血因子停留在有抗原无活性的阶段,从而影响凝血瀑布反应中外源性凝血系统,。华法林口服吸收非常好,生物利用度非常
3、高,口服90分钟后血药浓度可达到高峰;半衰期,消旋体的半衰期为3642小时,在血浆中几乎百分之百与血浆蛋白结合。胎儿的血药浓度跟母体接近,因此孕妇若口服华法林,胎儿血液中华法林浓度跟母体接近,这一点在抗凝的过程中,对于孕妇要充分考虑。但人的乳汁中没有发现华法林的存在,因此哺乳期的妇女口服华法林,对新生儿无影响。三、华法林的药效学和药代动力学三、华法林的药效学和药代动力学 华法林几乎完全通过肝脏进行代谢,代谢产物的抗凝作用非常弱,因此肝脏功能若出现问题,对华法林代谢会有影响。肾功能有问题,对华法林的效果和安全性影响不大。代谢产物主要通过肾脏排泄,一般不进入胆汁。以原形的形式从尿排出的华法林非常少
4、,因此肾功能不全一般不需要调整华法林的剂量,甚至透析的患者也不需要调整剂量。大于60岁的老年人对华法林的抗凝反应可能比PT/INR显示的要强,因此老年人,尤其是75岁以上的老年人,适当地减低INR的水平,可达到一样的抗凝效果。影响华法林代谢的因素影响华法林代谢的因素1、某些药物:有些药物通过抑制凝血因子的合成,或是影响它的代谢,或是干扰其它的凝血止血途径,影响华法林的药代动力学。2、食物中VK的摄入和吸收:食物中维生素K的摄入和吸收,也会影响到华法林的吸收,尤其食物中绿叶蔬菜维生素K的含量较丰富的食物。若绿叶蔬菜的摄入或吸收出现了问题,也会造成华法林抗拴效果的波动。3、肝脏功能不全:必然影响维
5、生素K依赖性凝血因子的合成,此时华法林的作用会增强。4、临床上高代谢状态:例如甲亢会增加凝血因子的代谢,使得合成后的凝血因子很快被代谢掉,此时,凝血因子的量减少,华法林的剂量也需要相应地减少。5、遗传、环境因素。华法林与其它药物的相互作用华法林与其它药物的相互作用 口服广谱抗生素可抑制肠道的菌群,使维生素K的吸收减少,增强口服抗凝药物的疗效。抗血小板药物可以和抗凝药物有协同作用,联合应用的时候出血的风险也会增加。另外有些药物能够在血浆中与血浆蛋白结合,置换华法林,使得血液中的华法林的浓度增高、作用增强。这些药物包括水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等。有些药物是肝酶的抑制剂,有些药物是肝酶
6、的诱导剂。水杨酸、丙咪嗪、甲硝唑,西咪替丁这些药物,抑制肝脏的药酶,也就是细胞色素酶,减少华法林代谢,使得口服抗凝药物和华法林的作用会增强。另外有一些肝酶的诱导剂,例如巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平,利福平等,这些药物会增加华法林的代谢,使其作用减弱。口服避孕药物有可能增加凝血活性,使得华法林的作用减弱。口服避孕药是血栓风险增加的危险因素。PT与凝血因子:与凝血因子:PT,即凝血酶原时间,是外来性凝血活性的综合性检查手段,是监测华法林的重要指标。反映4个维生素K依赖性凝血因子中的、的促凝活性,对的反映并不好。华法林的抗拴作用主要依赖于凝血酶原的下降,其次是,的下降非常的缓慢,在血液中的半衰期为7
7、2个小时。由于因子 VII 和蛋白 C 的半衰期短(6 8h),应用华法林后,因子 VII 和蛋白 C 水平很快下降,此时测定的 PT 主要反映因子 VII 的水平,其它凝血因子(如 II 因子)的下降要延迟 24 48h,在此之前由于蛋白 C 下降有短暂的高凝状态。因此,不提倡在口服华法林时初始剂量过大,否则会造成一过性的高凝状态,甚至发生血栓。四、四、PT/INR PT/INR 测定测定 华法林治疗时,采用国际标准化比值INR监测,监测的抗凝强度窗非常窄。一般在华法林抗凝时要求国际标准化比值在23之间。若INR在1.5以下,预防血栓基本没有达到效果;1.52之间,虽然有效,但效果不充分;2
8、3之间是相对有效又安全的目标INR值;INR超过3,出血的风险增加;超过5出血的风险明显增加。INR不同的试剂会产生不同的PT。病人与正常人的PT值不同,PT也会因试剂的不同而有所不同。但若采用INR监测华法林用药效果,同一份血浆,尽管使用不同的试剂,得到的国际标准化比值的结果都一样。ISI 为国际敏感性指数 为何采用为何采用INR检测?检测?五、华法林的临床应用五、华法林的临床应用 (一)瓣膜病和瓣膜置换:瓣膜病(尤其二尖瓣狭窄)如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞,或者超声心动图发现左房直径明显增大(55mm),应长期口服华法林,否则口服阿司匹林就可以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期(永
9、久)口服抗凝药物治疗,一般维持INR于2.53.5。如果病人口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞,应考虑加用阿司匹林。生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣,一般术后抗凝3个月即可。如果生物瓣置换病人同时合并房颤或者手术时发现房内血栓,应长期口服华法林治疗;如果既往有血栓栓塞病史,抗凝治疗的时间应在312个月。其他情况长期口服阿司匹林即可。华法林的适应证华法林的适应证 (二)非瓣膜病性房颤:年龄越大,血栓栓塞的风险也越大。年龄大于75岁的持续房颤,应常规口服华法林抗凝治疗。高龄病人对于华法林的敏感性增加,不但体现在出血的风险增加,还表现在同样的INR水平,老年人获得的实际抗栓水平更高,因
10、此可以考虑将华法林剂量调整为INR1.62.5。所有同时存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗栓治疗。包括先前的TIA、周围血管栓塞或脑卒中、高血压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。其他包括较高龄、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢,超声发现左室功能不全、左房增大、左房流速减慢、左房内自发回声。年龄6575岁之间,如果不存在其他危险因素,口服华法林或者阿司匹林都可以。年龄小于65岁,又不存在引起血栓栓塞的其他危险因素,口服阿司匹林即可。阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的,是否应用华法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危险因素。(三)电复律:对于房颤大于48小时电复
11、律的病人,复律前应抗凝3周,维持目标INR 2.5(2.03.0),复律成功后抗凝4周,以免因心耳部位收缩延迟恢复,形成新的血栓栓塞。药物复律同电复律一样,需要口服抗凝药物预处理,然后复律,方法同房颤。复律前华法林合并使用肝素或者低分子肝素可能会缩短复律前用药的时间,但需要进一步探讨其效果。以食管超声确定复律前是否需要口服华法林3周并不十分可靠。(四)冠心病:对于冠心病的一级预防和二级预防,中等强度的华法林(INR 2.53.5)预防血管事件的效果至少与阿司匹林相当。如果中等剂量的华法林(INR 2.03.0)加阿司匹林,效果好于任何一个药物单独使用,但两者合用有可能增加出血的风险。(五)肺栓
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