信立坦10.24.ppt
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1、中国原创药史上另一成就1.1类全球专利抗高血压药信立坦信立坦阿利沙坦酯阿利沙坦酯降血压药追求的理想状态降血压药追求的理想状态长期应用低毒长期应用低毒长效、平稳长效、平稳更高的达标率更高的达标率良好的靶器官保护良好的靶器官保护目前目前ARBARB类降血压药的安全性存在不足类降血压药的安全性存在不足需要经过需要经过CYP450CYP450途径代谢途径代谢氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦坎地沙坦它在肝微球蛋白中代谢成活性的去酯坎地沙坦并通过肝CYP2C9氧化代谢通过肝CYP2C9氧化代谢通过肝CYP2C9代谢生成valeryl-4-hydroxy valsartan通过肝CYP450代谢生成E3174活性代射物
2、和非活性代谢物 肝CYP450途径代谢的过程中产生多种有毒甚至致癌的代谢产物,此种情况称为增毒功能。这种情况如长期发生会给人体带来很大的潜在风险。信立坦(阿利沙坦酯)新一代的信立坦(阿利沙坦酯)新一代的ARBARB类降血压药,长期应用更低毒类降血压药,长期应用更低毒 信立坦阿利沙坦酯(分子量553.01)为全新研制开发的1.1类抗高血压新药,是氯沙坦钾活性代谢产物EXP-3174(分子量436.90)的前药。Exp-3174的药效是氯沙坦钾的41倍。信立坦起效快、平稳、长效、耐受性好,是无需靠肝脏CYP450代谢的ARB类抗高血压药物。PS.阿利沙坦酯与氯沙坦钾以下简称为阿利沙坦和氯沙坦作用机
3、制作用机制信立坦信立坦-阿利沙坦酯(阿利沙坦酯(ALS-3ALS-3)的药理作用)的药理作用阿利沙坦酯的药理活性代谢产物阿利沙坦酯的药理活性代谢产物Exp-3174Exp-3174l 与氯沙坦钾起主要药效作用的活性代谢产物相一致与氯沙坦钾起主要药效作用的活性代谢产物相一致l 阿利沙坦在胃肠道经酯酶水解完全生成阿利沙坦在胃肠道经酯酶水解完全生成Exp-3174Exp-3174l 可逆的非竞争性可逆的非竞争性AT1AT1受体抑制剂,能与受体抑制剂,能与AT1AT1受体牢固结合受体牢固结合l 能阻断所有与能阻断所有与AngAng相关的生理作用,不论相关的生理作用,不论AngAng的来源或的来源或合合
4、 成途径成途径信立坦信立坦-阿利沙坦酯(阿利沙坦酯(ALS-3ALS-3)的药理作用)的药理作用l 不产生由氯沙坦在肝内生成的与治疗作用无关的其它代谢物不产生由氯沙坦在肝内生成的与治疗作用无关的其它代谢物 健康受试者连续健康受试者连续7 7天服用天服用240mg240mg阿利沙坦安全性良好阿利沙坦安全性良好 连续连续7 7天服用天服用240mg240mg阿利沙坦,药物在体内无蓄积作用阿利沙坦,药物在体内无蓄积作用 和药酶的自身诱导或抑制作用和药酶的自身诱导或抑制作用l 一期试验提示:一期试验提示:阿利沙坦在进入体循环前已在胃肠道分解为阿利沙坦在进入体循环前已在胃肠道分解为Exp-3174Exp
5、-3174吸收吸收 本品口服吸收较好,经酯酶水解迅速生成活性代谢产物Exp-3174。Exp-3174的达峰时间为1.5-2.5h,半衰期为10h。分布分布 本品活性代谢产物与人血浆蛋白结合率大于99.7%。代谢代谢 本品在大鼠体内迅速发生酯水解,生成活性代谢产物。在人血浆和尿液中未检测到原形药物。消除消除 原形和活性代谢产物经三通道排泄:约80%经粪便排泄,剩余的经胆汁和尿排泄。药代动力学药代动力学 阿利沙坦酯与氯沙坦钾相比,其代谢途径相对简阿利沙坦酯与氯沙坦钾相比,其代谢途径相对简单,不会产生氯沙坦钾经肝脏代谢产生的多种与治疗无单,不会产生氯沙坦钾经肝脏代谢产生的多种与治疗无关的其它代谢产
6、物:关的其它代谢产物:信立坦(阿利沙坦酯)降血压信立坦(阿利沙坦酯)降血压具有长效作用、平稳性更好具有长效作用、平稳性更好 阿利沙坦酯阿利沙坦酯240mg240mg的谷峰比大于的谷峰比大于60%60%,故该药具有长效作用,故该药具有长效作用 服用信立坦服用信立坦1212周后周后2424小时动态血压谷峰比皆小时动态血压谷峰比皆大于大于60%60%1212周后动态血压周后动态血压2424小时平均值相对基线的变小时平均值相对基线的变化与治疗前相比,均有统计学差异化与治疗前相比,均有统计学差异谷峰比大于谷峰比大于60%60%2424小时动脉血压均值波动性小,平稳性好小时动脉血压均值波动性小,平稳性好信
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