注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证方案31337.docx
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1、52注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证方案注射用三三磷酸腺腺苷二钠钠氯化镁镁工艺验证证方案审核和批批准目录1、概述述41.1产产品简介介41.2验验证原因因41.3验验证类型型41.4验验证范围围41.5计计划验证证时间442、验证证依据443、验证证人员及及职责554、验证证条件665、生产产工艺与与设备775.1 生产工工艺处方方75.2生生产工艺艺流程图图95.3生生产操作作过程及及工艺条条件1005.4主主要设备备一览表表135.5产产品质量量标准1156、工艺艺验证过过程1666.1配配液工序序176.2灌灌装工序序226.3冻冻干工序序257、成品品检验情情况2778、稳定定性考察
2、察起始确确认2889、偏差差和OOOS28810、工工艺验证证接受标标准29911、验验证实施施过程中中的方案案变更管管理29912、取取样计划划表29913、再再验证周周期31114、附附件清单单3115、结结论总结结321、 概述1.1 产品简介介注射用三三磷酸腺腺苷二钠钠氯化镁镁为白色色或类白白色冻干干块状物物或粉末末。本品品为辅助助用药,用用于急性性、慢性性活动型型肝炎、缺缺血性脑脑血管病病后遗症症、脑损损伤、心心肌炎等等病症的的辅助治治疗。本本次工艺艺验证是是根据生生产工艺艺规程,通通过产品品配制、过过滤、灌灌装、冻冻干、轧轧盖、灯灯检等工工序的过过程控制制、成品品的质量量检验和和稳
3、定性性考察,全全面评价价工艺是是否具有有较好的的重现性性以及产产品质量量的稳定定性。1.2 验证原因因20155版中国国药典凡凡例项下下第255条规定定:如已已知某一一成分在在生产或或贮存期期间含量量会降低低,生产产时可适适量增加加投料量量,以保保证在有有效期内内含量能能符合规规定。注注射用三三磷酸腺腺苷二钠钠氯化镁镁的长期期稳定性性试验数数据,产产品阴凉凉条件下下留样110个月月(有效效期122个月),三三磷酸腺腺苷二钠钠含量下下降了约约5%(主主要降解解产物为为一磷酸酸腺苷钠钠和二磷磷酸腺苷苷二钠),证证明该品品种在贮贮存期间间含量有有下降趋趋势。为为了保证证产品在在效期内内(122个月)
4、能能符合药药品质量量标准的的要求,三三磷酸腺腺苷二钠钠的投料料量从1102%增加至至1122%。注射用三三磷酸腺腺苷二钠钠氯化镁镁,配液液温度和和冻品水水分是影影响其稳稳定性的的主要因因素,为为了保证证产品质质量,将将配液用用注射用用水的温温度由44060调整至至2025,同时时将冻干干过程的的二次升升华时间间由4880miin延长长至8440miin,降降低冻品品的水分分,提高高产品的的稳定性性。为确认按按变更的的工艺规规程,能能持续稳稳定地生生产出质质量相对对一致的的产品,进进行三批批产品的的工艺验验证。1.3 验证类型型本次验证证为在验验证,故故采用同同步验证证的方式式进行验验证。1.4
5、 验证范围围本次验证证仅考察察变更带带来影响响的配液液、灌装装、冻干干工序,其其他工序序不进行行验证。1.5 计划验证证时间本次验证证计划于于20#年#月进行行。2、 验证依据据药药品生产产质量管管理规范范20010年年修订药药品生产产验证指指南220033版药药品GMMP指南南:无无菌药品品,20011版版中中华人民民共和国国药典220155年版注注射用三三磷酸腺腺苷二钠钠氯化镁镁工艺规规程3、 验证人员员及职责责姓名部门职责1、起草草验证方方案;2、负责责验证数数据的收收集及数数据分析析;3、负责责对相关关人员进进行培训训,确保保验证工工作按方方案进行行;4、完成成验证报报告。1、负责责审
6、核验验证方案案和验证证报告;2、跟踪踪验证实实施进度度;3、验证证文件的的收集归归档。负责安排排具有资资格的操操作人员员开展验验证工作作1. 负负责验证证各项工工作的安安排;2. 负负责验证证方案与与报告的的审核,并并监督验验证的执执行情况况负责验证证方案与与报告的的审核负责按照照方案设设计的要要求执行行验证,并并完成相相应的验验证记录录中。负责完成成验证相相关的检检验工作作。负责验证证现场执执行的监监控,并并完成相相应的验验证记录录。1、审核核验证方方案及报报告;2、负责责对验证证中出现现的问题题提出指指导意见见;3、监控控验证工工作进度度,负责责协调组组织工作作。1、 负责验证证方案及及报
7、告的的批准;2、 负责对验验证中出出现的问问题提出出指导意意见、批批准变更更等。4、 验证条件件4.1本本产品的的验证已已具备了了下述条条件:(1) 生产该品品种的厂厂房、HHVACC系统、工工艺用水水系统、纯纯蒸汽系系统、压压缩空气气系统均均已完成成验证,并并在验证证有效期期内。(2) 各相关生生产设备备、检验验仪器,无无菌工艺艺均已经经完成验验证,性性能满足足生产要要求;所所有的仪仪器仪表表都已检检验或校校正并在在有效期期内。(3) 与本次工工艺验证证相关的的原辅料料、包装装材料,相相应的检检验方法法已经完完成确认认和验证证工作,能能够保证证检验结结果的准准确性。验验证用各各物料的的检验结
8、结果符合合相应质质量标准准。(4) 与本次工工艺验证证相关的的生产工工艺规程程,批生生产记录录,以及及相关的的标准操操作规程程,管理理文件和和质量标标准已经经建立并并得到批批准,能能够保证证验证的的顺利进进行。4.2为为了保证验证证的顺利利进行和和验证结结果的准准确性,本方案在批准执行后、验证实施前,起草人对参与验证的人员进行本方案的培训。将培训记录附在验证方案后,培训情况详见培训记录。培训记录录培训课题题受培训人人数培训内容容简述培训日期期培训课时时组织部门门培训对象象培训方式式培训师考核方式式考核者参与培训训的人员员考核成成绩姓名成绩姓名成绩姓名成绩5、 生产工艺艺与设备备5.1 生产工工
9、艺处方方5.1.1 注注册处方方(批量量:10000瓶瓶):物料名称称处方量三磷酸腺腺苷二钠钠10000g氯化镁320gg精氨酸480gg甘露醇15800g药用炭8.5gg注射用水水加至200L5.1.2 生产处方方与批标标准用量量(标准准批量为为40000000瓶):物料名称称处方用量量备注三磷酸腺腺苷二钠钠40kgg原料氯化镁12.88kg原料精氨酸19.22kg稳定剂,ppH调节节剂甘露醇63.22kg赋形剂药用炭340gg吸附剂注射用水水加至8556kgg将注册处处方体积积定容变变更为称称重定量量,测定定药液相相对密度度为1.07。5.1.3原辅辅料投料料量计算算方法:(单位位:g)5
10、.1.3.11 三磷磷酸腺苷苷二钠折折干折纯纯后按照照处方量量的1112%投投料,投投料量计计算:三磷酸腺腺苷二钠钠 = 处方量 含量 1-原料干燥失重 112%5.1.3.22 氯化化镁折纯纯后1000%投投料,投投料量计计算: 氯化化镁= 处方量 含量 100%5.1.3.33精氨酸酸按照处处方量1121%备料,根根据pHH调节情情况加入入适量的的精氨酸酸。5.1.4 内内包装材材料清单单及标准准用量(标标准批量量400000瓶瓶):物料名称称规格处方用量量低硼硅玻玻璃管制制注射剂剂瓶5ml4000000只只注射用冷冷冻干燥燥用卤化化丁基橡橡胶塞(氯氯化)13-DD1-24000000只只
11、抗生素瓶瓶用铝塑塑组合盖盖(天蓝色色)13.3mmm6.33mm4000000只只5.1.5 药液过滤滤滤芯使使用清单单:滤芯厂家家PALLL可重复使使用次数数10次滤芯名称称规格尺寸材质型号合格标准准(前进进流)预过滤滤滤芯0.455m10英寸寸PVDFFAB1DDBL77PH44/精滤滤芯芯0.222m10英寸寸PVDFFAB1DDFL77PH4412mml/mmin除菌过滤滤滤芯0.222m5英寸PVDFFAB055DFLL2PHH46mll/miin5.2 生产工艺艺流程图图冷冻干燥轧 盖灌装半压塞除菌过滤备注:BB、C、DD级洁净净区房间间温湿度度控制参参考值118226、455%6
12、65%5.3 生产操作作过程及及工艺条条件5.3.1 胶塞清洗洗、灭菌菌与转运运5.3.1.11胶塞在在D级区区通过真真空自动动吸料进进入胶塞塞清洗机机内,操操作人员员按照KKJCSS-122ES型型胶塞清清洗机操操作规程程设定定胶塞清清洗灭菌菌程序,确确认相应应控制参参数(纯纯化水:粗洗55分钟、漂漂洗5分分钟,注注射用水水:冲洗洗2分钟钟,精洗洗2分钟钟;湿热热灭菌:1211,300分钟),开开始洗塞塞。5.3.1.22待胶塞塞清洗灭灭菌后系系统抽真真空5mmin进进入热风风真空干干燥(990,300分钟、循循环三次次),干干燥结束束后将胶胶塞温度度冷却到到60以下,在在B级洁洁净区通通过
13、象鼻鼻子自动动出料。在在胶塞暂暂存间OORABBS下对对装有灭灭菌胶塞塞的无菌菌PE袋袋进行封封口处理理(其中中PE袋袋为双层层包装,内内袋装灭灭菌后胶胶塞,外外层包装装通过封封口机密密封),然然后将胶胶塞存放放到胶塞塞暂存架架上,每每批生产产前由灌灌装人员员使用推推车将胶胶塞转运运至灌装装间待用用。5.3.2 铝盖清洗洗、灭菌菌与转运运5.3.2.11在D级级区由人人工将铝铝盖送入入铝盖清清洗机,操操作人员员按照KKJSLL-122ES型型铝盖清清洗机操操作规程程设定定铝盖清清洗灭菌菌程序,确确认相应应控制参参数(粗粗洗5分分钟、漂漂洗5分分钟;湿湿热灭菌菌:1221,330分钟钟),开开始
14、洗盖盖。5.3.2.22待铝盖盖清洗灭灭菌结束束后系统统抽真空空5miin, 进入热热风真空空干燥(1100,300分钟、循循环三次次)结束束后将铝铝盖温度度冷却到到60以下,在在B级洁洁净区通通过象鼻鼻子自动动出料。在在铝盖暂暂存间OORABBS下对对装有灭灭菌铝盖盖的无菌菌PE袋袋进行封封口处理理(其中中PE袋袋为双层层包装,内内袋装灭灭菌后铝铝盖,外外层包装装通过封封口机密密封),然然后将铝铝盖存放放到铝盖盖暂存架架上,每每批生产产前由轧轧盖人员员使用推推车将铝铝盖转运运到轧盖盖间待用用。5.3.3 工器具清清洗、灭灭菌与转转运5.3.3.11直接接接触药物物的器具具在C级级区器具具清洗
15、间间由人工工将器具具摆放到到制药用用清洗机机内,按按PQQXDHH-10095998型制制药用清清洗机操操作规程程设定定清洗参参数(预预洗3分分钟、清清洗5分分钟、加加药时间间1分钟钟、中和和3分钟钟、冲洗洗1分钟钟、漂洗洗6分钟钟),开开始清洗洗。4.3.3.22待清洗洗结束后后,操作作人员在在C级器器具灭菌菌间将已已清洗器器具取出出,将需需要灭菌菌处理的的工器具具用呼吸吸袋包裹裹送入脉脉动真空空灭菌柜柜内,关关闭柜门门,按XXG1.DTXX-0.8脉动动真空灭灭菌柜操操作规程程设定定灭菌参参数(1121,300分钟),干干燥时间间15mmin,对对器具进进行纯蒸蒸汽灭菌菌。5.3.3.33
16、灭菌器器具在BB级洁净净区通过过设备配配套推车车取出存存放到BB级工器器具暂存存间暂存存待用。5.3.3.44生产前前由B级级岗位人人员通过过推车将将灭菌器器具转运运到各操操作间使使用。5.3.4 洗烘瓶5.3.4.11玻璃瓶瓶在理瓶瓶间拆除除内包装装,理瓶瓶岗位操操作人员员将不合合格瓶(包包括破损损、有气气泡或明明显污渍渍)取出出,然后后将合格格的玻璃璃瓶通过过传送带带送入DD级洗烘烘瓶间。5.3.4.22洗烘瓶瓶岗位操操作人员员按KKQCLL1000-Q型型立式超超声波清清洗机操操作规程程及KKSZ99201100-L型隧隧道式灭灭菌干燥燥机操作作规程操操作。确确认降级级水温度度(4006
17、00)及循循环水压压力(0.33MPaa)、超声声波功率率(35504450WW)、洗瓶瓶速度(04450瓶瓶/分钟钟)开始始洗瓶操操作。5.3.4.33玻璃瓶瓶通过超超声波清清洗后通通过网带带进入烘烘箱进行行干热灭灭菌处理理(灭菌菌工艺参参数:灭灭菌温度度32003335、网带带速度2000mm/minn、出箱箱温度35,预热段段对房间间压差55100Pa,加加热灭菌菌段对房房间压差差6112Paa,冷却却段对房房间压差差5110Paa)进入入灌装间间A级层层流罩下下的理瓶瓶盘待用用。5.3.4.44洗烘瓶瓶过程中中每小时时对注射射用水压压力、压压缩空气气压力、循循环水水水温、降降级水水水温
18、、灭灭菌温度度、冷却却温度、可可见异物物及隧道道烘箱与与洗烘间间压差进进行监测测记录。5.3.5 称量、配配液与过过滤4.3.5.11生产前前准备:生产前前确认配配液系统统已经过过清洁灭灭菌并在在有效期期内。确确认生产产使用的的除菌滤滤芯(预预过滤、除除菌过滤滤一级滤滤芯)完完整性检检测合格格。5.3.5.22药用炭炭称量、润润湿配液液岗位操操作人员员在D级级调炭间间按BBSC-10000IIIB2生生物安全全柜操作作及清洁洁保养规规程称称量处方方量的已已活化药药用炭,装装于PEE袋内;从C级级用锥形形瓶取5500mml注射射用水传传出,将将处方量量的已活活化药用用炭配成成炭浆传传入C级级。5
19、.3.5.33称量:按照负负压称量量罩操作作规程在在C级负负压称量量罩下称称量各种种原辅料料,称量量过程中中应做到到一人称称量一人人复核,将准备盛装物料的容器放至秤台上读取皮重,然后用勺子、其它容器或方法转移物料至容器中,以增量法称重至所需物料重量,点击“确认”系统自动显示所称物料的皮重、净重。操作人员在秤上读取毛重。称量结束后将物料附物料标签退出称量间。5.3.5.44向配液液罐1加加注射用用水48805440kg(约约占总重重的600%),启动配液罐1磁力搅拌,搅拌转速为350rpm, 检查注射用水温度在20-25,依次加入三磷酸腺苷二钠、1.536kg的精氨酸、氯化镁、甘露醇,搅拌至溶解
20、,加入注射用水至6571kg(约占总重的80%)。5.3.5.55用20kg注注射用水水将剩余余的精氨氨酸溶解解,调节节pH值值至5.05.44。5.3.5.66加入已已活化并并润湿的的3400g(00.055%(WW/V)药药用炭,搅搅拌300分钟。经经钛棒过过滤器循循环5分分钟,取取样观察察药液澄澄清后,将将药液经经0.445m滤芯芯预过滤滤压入配配液罐22。5.3.5.66从配液液罐1加加入注射射用水经经钛棒打打入配液液罐2,定定容至8856kkg。将将药液温温度降至至20-25,搅拌拌15分分钟,搅搅拌转速速为3550rppm。取取样检查查药液性性状、酸酸度和微微生物限限度。5.3.5
21、.77通过压压缩空气气使药液液经0.22m的除除菌级过过滤器过过滤由配配液罐22进入储储液罐,取取样检验验药液的的性状、酸酸度、澄澄清度与与颜色、可可见异物物、不溶溶性微粒粒、细菌菌内毒素素和含量量。5.3.5.88 从开开始配制制到精滤滤至储液液罐应在在6小时内内完成。5.3.6 灌装5.3.6.11生产前前准备:进入灌灌装间前前,岗位位操作人人员确认认灌装间间层流FFFU已已经开启启。人员员进入胶胶塞暂存存间,认认真核对对PE袋袋上品名名、规格格及灭菌菌后使用用有效期期,确认认符合要要求后使使用不锈锈钢推车车将灭菌菌后的胶胶塞转运运到灌装装间。从从B级区区器具暂暂存间领领取本批批生产所所需
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