高通量筛选 药动学高通量筛选展望.docx
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1、高通量筛选 药动学高通量筛选展望 R94A1672-3783(2010)12-0155-02 药动学的体外高通量筛选在新药开发探讨的早期是一种行之有效的方法。 药物;开发 1 新药的开发 很多体外探讨认为很有前途的候选化合物因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有大的毒性而夭折,造成极大的人力和财力的奢侈缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不志向如首关消退较强或不易通过肠粘膜被汲取,生物用度太低;或代谢太快,半衰期太短;或不易通过物膜而进入靶器官。在新药开发的早期阶段,可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛,以便在探讨开发的早期就确定该候选化合物是否有接着开发的价值,并可以依据筛选的
2、结果对先导化合物进行结构改造或修饰,以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的,每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物,进入下一步的临床探讨。 2 体内筛选方法 尽管目前已经建立了很多探讨候选化合物汲取、分布和代谢的体外筛选模型,但体内的药动学筛选仍占据重要的地位。因为候选化合物在体内的处置过程极为困难,可以受到诸多因素的影响。如许多缘由都可能造成候选化合物口服生物利用度低,这其中包括候选化合物难以通过肠粘膜而被汲取、存在肝脏或肠道的首
3、关消退、存在P-gp参加外排机制或可通过胆汁快速排泄,因此很难用一个体外筛选模型来分析其生物利用度低的缘由。此外,可以通过口服或注射给药后的体内药动学探讨获得一些特别重要的药动学参数如生物利用度、半衰期、清除率、分布容积等。但体内药动学筛选也存在很多缺点,首先,这种方法属于低通量筛选,须要花费大量的时间和人力,且无法进行大规模的筛选。 3 体外筛选方法 3.1 体外汲取模型:探讨药物汲取的体外模型有许多,但最合于高通量筛选的是基于细胞的体外汲取型。其中最常用的体外汲取模型是21 d的Cco-2细胞,来源于人的直肠癌,其结构及生理生化特性类似于人小肠上皮细胞,含有与小肠上相像的酶系。这一模型已被
4、胜利地用于在体外究药物经肠道的汲取状况。但在应用这一模型应留意,对于高通透性(即汲取良好)的候选化合而言,其体内外的汲取往往具有良好的相关性,对于中、低高通透性的候选化合物而言,其体内的汲取的相关性不如前者。因为有些低分子量水溶性好的候选化合物在体外表现出较低的通性,而在体内却汲取良好,这是由于这类化合物能存在细胞旁通道或某种主动转运机制。Caco细胞模型虽已被广泛地用于体外汲取探讨,但相于高通量筛选的要求而言,其仍显得很费时,因近年来始终在对其不断地加以改进,并建立了一新的细胞模型,期望能够提高其筛选效率,以便更适合于高通量筛选。如采纳3 d的Caco-2细模型、3 d的MDCK细胞模型、H
5、T29细胞型,这些模型虽然在肯定程度上缩短了筛选期,但由于其是基于细胞培育的模型,所用的培皿仅能供应有限的几个孔用于筛选,仍无法满意通量筛选的须要。近年又发展了一种新的片状292中国药科高校学报J China Pharm Univ34卷胞装置(COS),它可以同时制备单层细胞并供应大量的孔用于筛选,尤其适合于高通量筛选。 3.2 体外转运模型:药物汲取转运时转运载体的作用尤其是P-gp的作用近年来备受关注,因为体内很多组织如肠,肝、肾和脑都存在外排系统,探讨发觉转运载体(如P-gp)在药物的汲取转运及处置中扮演了重要的角色。由于分子生物学技术的快速发展,使我们可以在体外进行转运载体分子的异种表
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