抗变态反应药物备课讲稿.ppt
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1、1 1“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材抗变态反应药物2 2“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材组胺组胺 histamine化学名:4(5)-(2-氨乙基)咪唑呈碱性,NpKa1=5.08;NpKa2=9.40;NpKa3=14.0互变异构体:80%以N-H形式,20%以N-H形式存在3 3“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材形成组胺-肝素蛋白络合物(无活性)贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中组胺释放与组胺受体作用组胺的生物合成途径:组胺的生物合成途径:(磷酸吡哆醛)内源性和外
2、源性刺激内源性和外源性刺激引发生理活动4 4“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材H受体的分型和生物活性作用组胺组胺受体(受体(H受体)受体)G蛋白偶联受体(G protein coupling receptor,GPCR)5 5“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材1933年:Fourneau和Bovet报道哌罗克生缓解支气管痉挛,而引起研究兴趣。但哌罗克生活性低,未能成药1940s:结构中引入第二个环可增加抗组胺活性,如苯海拉明和氯苯那敏第第一一代代经经典典的的抗抗组组胺胺药药物物。由于与其它药物结构相似,表现出不
3、同程度的拟交感、抗5-羟色胺、镇静和类似抗胆碱的副作用,如发困、口干、视觉模糊等1980s:寻找副作用小的抗组胺药物,发现阿伐斯汀等第第二二代代抗抗组组胺药物,非镇静抗过敏药胺药物,非镇静抗过敏药。但仍有心脏毒性等副反应1990s:发现第二代药的体体内内代代谢谢物物如非索那定和光光学学异异构构体体如左卡巴斯汀H1受体拮抗活性更高第三代抗组胺药物第三代抗组胺药物抗组胺药物发展史抗组胺药物发展史6 6“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材一、一、经典的经典的H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 Classical HClassical H1 1-Receptor
4、Antagonists-Receptor Antagonists乙二胺类乙二胺类氨烷基醚类氨烷基醚类丙胺类丙胺类三环类三环类第一代抗组胺药第一代抗组胺药结构修饰结构修饰 SAR7 7“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材1 1、乙二胺类乙二胺类 ethylenediamines芬苯扎胺芬苯扎胺,Phenbenzamine:第一个乙二胺类抗组胺药曲吡那敏曲吡那敏,Tripelennamine:作用较强、持久,副作用较少西尼二胺西尼二胺,Thenyldiamine:作用更强,副作用更少 类型衍化方法药物设计的常用方法之一。对模型化合物所含的官能团,用体积大小和
5、理化性质相似的其它基团进行置换,得到与模型化合物生物活性相似的活性化合物。8 8“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材氯环利嗪氯环利嗪,Chlorcyclizine:作用时间较长布克利嗪布克利嗪,Buclizine:还有抗晕动作用(中枢副作用)羟嗪羟嗪,Hydroxyzine:抗焦虑药。有抗组胺作用,及镇静、安定及肌松作用西西替替利利嗪嗪,Cetirizine:H1受体选择性好,作用强,迅速,持久。为羟嗪的羧酸代谢物,不易穿透BBB,镇静作用少。左旋体比右旋体拮抗活性更强环化成哌嗪环环化成哌嗪环的的乙二胺乙二胺类类9 9“十二五十二五”普通高等教育本科国家
6、级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材2 2、氨烷基醚类氨烷基醚类 aminoalkyl ether analogsaminoalkyl ether analogs1010“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride化学名:2-二苯甲氧基-N,N-二甲基乙胺盐酸盐第一个氨烷基醚类药物药理作用:竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用,对CNS有较强的抑制作用,有镇静、防晕动和止吐作用;引起困倦和嗜睡临床用途:用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮肤、黏膜变态性疾病;预防晕动病及治疗妊娠
7、呕吐1111“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材合成方法:合成方法:1、氯苄经F-C反应得二苯甲烷,再经氧化、还原得二苯甲醇,再与-氯乙醇脱水成醚,胺化得苯海拉明,最后成盐2、二苯甲醇与二甲氨基氯乙烷醚化制备3、二苯甲烷经侧链溴代后直接醚化制取1212“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材抗晕动病药物,预防乘车、船引起的恶心呕吐易吸收,30 min之内起效茶苯海明,Dimenhydrinate,晕海宁苯海拉明中枢抑制副作用8-氯茶碱具中枢兴奋作用1313“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国
8、家级规划教材优对映体:RR和RS 体。ER=29SR构型活性小SS构型活性最小氨烷基醚类药物中第一个非镇静性抗组胺药,作用强,起效快,嗜睡副作用轻微优对映体:S(+)体ER=301414“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材3 3、丙胺类,丙胺类,monoaminopropyl analogsmonoaminopropyl analogs1515“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材马来酸氯苯那敏,Chlorphenamine Maleate化学名:()-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯
9、二酸盐对组胺H1受体的竞争性阻断作用强,且作用持久对中枢抑制作用较轻,嗜睡副作用较小临床用途:治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。适用于日间服用1616“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材合成方法:合成方法:1、2-甲基吡啶X经氯化,然后与苯胺缩合,经Sandmeyer反应得2-对氯苄基吡啶;与溴代乙醛缩二乙醇缩合得缩醛,再与二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺,醛、二甲胺和甲酸经Leuckart反应缩合得氯苯那敏,最后成盐2、将2-对氯苄基吡啶与二甲氨基氯乙烷直接缩合1717“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材
10、为两性离子化合物,不能通过BBB,中枢副作用小无镇静作用,属非镇静H1受体拮抗剂临床用途:治疗枯草热、风疹热等阿伐斯汀,AcrivastinelgP=0.331818“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材4 4、三环类,三环类,tricyclinestricyclines1919“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材吩噻嗪环吩噻嗪环衍化为抗精神失常药衍化为抗精神失常药有镇静副作用有镇静副作用镇静作用小镇静作用小2020“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材化学名:1-甲基-4(5H
11、-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物药理作用:H1受体拮抗作用强于马来酸氯苯那敏和异丙嗪;有部分抗5-羟色胺和抗胆碱作用,并可抑制醛固酮和ACTH的分泌临床用途:治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。盐酸赛庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride2121“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材合成方法:苯乙酸与邻苯二酸酐反应得亚苄基酞,经水解、锌粉还原、脱水、氢化、环合等反应制得二苯并环庚酮,再经溴代、脱溴化氢、格氏反应和脱水反应而得2222“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划
12、教材普通高等教育本科国家级规划教材H1受体拮抗作用增大,为氯苯那敏的3.4倍强效、长效、选择性外周H1受体拮抗剂无镇静作用,无抗胆碱能活性H1受体拮抗剂 +过敏介质释放抑制剂体内代谢体内代谢H1受体选择性好受体选择性好2323“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材化学名:4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并4,5环庚并1,2-b噻吩-10-酮反丁二烯二酸盐双重药理作用:H1受体拮抗剂作用+过敏介质释放抑制作用为碱性抗过敏药。临床用途:对内源性及外源性哮喘有防治作用,对过敏性鼻炎、皮炎和结膜炎及荨麻疹等均有效。但有较强的中枢抑制、嗜睡副
13、作用富马酸酮替芬,Ketotifen fumarate2424“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材二、二、非镇静非镇静H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂Nonsedative HNonsedative H1 1-Receptor Antagonists-Receptor Antagonists副作用大的副作用大的H1受体拮抗剂受体拮抗剂局麻药局麻药抗精神病药抗精神病药M受体拮抗剂受体拮抗剂5HT3受体拮抗剂受体拮抗剂受体激动剂受体激动剂2525“十二五十二五”普通高等教育本科国家级规划教材普通高等教育本科国家级规划教材引起引起抗组胺药物副作用抗组胺药物副作
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