蛋白质结构与功能的 关系.ppt
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1、蛋白蛋白质结构与功能的构与功能的 关系关系1.Reversible Binding of a Protein to a Ligand:Oxygen-Binding Proteins(蛋白与配体的可逆结合)2.Complementary Interactions between Proteins and Ligands:The Immune System and Immunoglobulins(蛋白和配体的互补性相互作用)3.Protein Interactions Modulated by Chemical Energy:Actin,Myosin,and Molecular Motors(化学
2、能调控的蛋白质相互作用)蛋白质功能PROTEIN FUNCTION许多蛋白质的功能包括其他分子可逆的结合许多蛋白质的功能包括其他分子可逆的结合肌红蛋白的结构与功能肌红蛋白的结构与功能血红蛋白的结构与功能血红蛋白分子病免疫系统和免疫球蛋白肌球蛋白丝、肌动蛋白丝与肌肉收缩蛋白质结构与功能的进化肌红蛋白的结构与功能肌红蛋白的结构与功能肌红蛋白的三级结构肌红蛋白的三级结构辅基血红素O2与肌红蛋白的结合O2的结合改变肌红蛋白的构象肌红蛋白结合氧的定量分析(氧结合曲线)血红素结构血红素结构肌红蛋白与氧的结合主要通过其中的血红素辅基结合,其中央的Fe(II)形成6个配位键,可以与氧结合。卟啉环也可以与Cu(
3、I)结合最终形成血蓝蛋白O2与肌红蛋白的结合与肌红蛋白的结合卟啉环卟啉环空间位阻空间位阻O2与肌红蛋白的结合与肌红蛋白的结合氧合改变MB的构象0.026nm0.026nm的位移的位移去氧肌红蛋白中由于去氧肌红蛋白中由于His93的拉动,的拉动,Fe(II)移出卟啉)移出卟啉环平面;环平面;O2的结合将的结合将Fe拉回原位拉回原位组氨酸F8和F7与HEM形成配位键组氨酸O2和HisF8与血红素形成配位键肌红蛋白结合氧的定量分析肌红蛋白结合氧的定量分析(氧结合曲线)(氧结合曲线)MbO2Mb+O2MbO2MbO2K =MbO2Mb+MbO2Y =O2K+O2O2pO2K+pO2Y =O2蛋白质与配
4、体的可逆结合蛋白质与配体的可逆结合肌红蛋白与血红蛋白肌红蛋白与血红蛋白去氧去氧Mb氧合氧合Mb氧分数饱和度(氧分数饱和度(fractional satuation)肌红蛋白分子总数肌红蛋白分子总数氧合肌红蛋白分子数氧合肌红蛋白分子数Y=1 Mb被氧完全饱和被氧完全饱和Y=0.5 p(O2)=K=P50P50:Mb被氧半饱和时的氧分压被氧半饱和时的氧分压肌红蛋白氧合曲线pO2K+pO2Y =O2p50=K=2.8 torrY=0.5 双曲线型双曲线型蛋白质与配体的可逆结合蛋白质与配体的可逆结合肌红蛋白与血红蛋白肌红蛋白与血红蛋白肌红蛋白的氧饱和曲线。nH=1非协同非协同nH 1正协同正协同nH=
5、n完全协同完全协同Hill系系数数与与配配体体的的结结合合肌红蛋白氧合曲线2静脉血中氧分压静脉血中氧分压线粒体中氧分压线粒体中氧分压蛋白质与配体的可逆结合蛋白质与配体的可逆结合肌红蛋白与血红蛋白肌红蛋白与血红蛋白肌红蛋白的结构与功能肌红蛋白的结构与功能血红蛋白的结构与功能血红蛋白的结构与功能血红蛋白分子病免疫系统和免疫球蛋白肌球蛋白丝、肌动蛋白丝与肌肉收缩蛋白质结构与功能的进化血红蛋白的结构与功能血红蛋白的结构与功能血红蛋白的结构氧结合引起的血红蛋白构象变化血红蛋白的协同性氧结合(Hb氧结合曲线)H+、CO2和BPG对血红蛋白结合氧的影响血红蛋白是由2 2组成的四聚体,每个亚基都有一个血红素辅
6、基,和一个氧结合部位。每一个亚基相当于一个肌红蛋白。血红蛋白的结构(四聚体)卟啉铁卟啉铁肌红蛋白肌红蛋白 血红蛋白血红蛋白 血红蛋白血红蛋白有有9 9 9 9个位置的残基个位置的残基个位置的残基个位置的残基是所有研究过的血红是所有研究过的血红蛋白所共有的。这些高度保守的残基蛋白所共有的。这些高度保守的残基对血红蛋白分子的功能有着特殊重要对血红蛋白分子的功能有着特殊重要的意义的意义近侧组氨酸近侧组氨酸F8F8远侧组氨酸远侧组氨酸E7E7Phe CD1Phe CD1和和Leu F4Leu F4与血红素接触。与血红素接触。Tyr HC2Tyr HC2Tyr HC2Tyr HC2通过在通过在H H和和
7、F F螺旋之间形成一个螺旋之间形成一个链内氢键以稳定分子链内氢键以稳定分子Gly B6Gly B6Gly B6Gly B6也是一个保守残基,这可能由也是一个保守残基,这可能由于它的体积小,因为大于氢原子的侧于它的体积小,因为大于氢原子的侧链将不允许链将不允许B B和和E E螺旋彼此接近得如此螺旋彼此接近得如此紧密紧密Pro C2Pro C2Pro C2Pro C2也很重要,因为它能引起也很重要,因为它能引起C C螺旋螺旋的终止,因而规定了的终止,因而规定了C C螺旋的一端螺旋的一端血红蛋白的四个亚基之间通过次级键结合在一起,其中不同的亚基之血红蛋白的四个亚基之间通过次级键结合在一起,其中不同的
8、亚基之间的结合紧密,在血红蛋白和氧结合的过程中,亚基之间的缔合会受间的结合紧密,在血红蛋白和氧结合的过程中,亚基之间的缔合会受到影响。到影响。血红蛋白可看成是-二聚体的二聚体每个-二聚体作为一个刚体移动人在不同的发育阶段血红蛋白亚基的种类是不同的。至少有7种基因:、A、G、成人血红蛋白主要是Hb A(Hb A1),其亚基组成为22;次要组分是Hb A2,其亚基组成为2 2 22(约占总Hb的2%)胎儿血红蛋白简称Hb F,亚基组成为2222(A和G均存在于Hb F中,其差别仅在于第136位上的Ala改变为Gly)。Hb F的链和链很相似,也由146个氨基酸组成但是链中的H21(第143位)残基
9、是Ser,而不是链中的His。这样就减少了BPG(2,3-二磷酸甘油酸)分子结合部位的正电荷,也即减低了对BPG的亲和力。Hb F对BPG的亲和力减低使得它对氧的亲和力增高。因此独立循环系统的胎儿能有效地通过胎盘从母体的血循环中吸收氧。血红蛋白亚基之间血红蛋白亚基之间可通过可通过离子键相互离子键相互作用,作用,从而稳定其从而稳定其四级结构。在与氧四级结构。在与氧结合的过程中,亚结合的过程中,亚基间的离子键发生基间的离子键发生变化。变化。Hb的氧合与构象的 改变氧氧合合作作用用改改变变Hb四四级级结结构构未结合氧的未结合氧的T T态,态,T T态时,形成盐桥,态时,形成盐桥,Hb的氧合与构象的
10、改变与氧结合的与氧结合的R R态,态,R R态时,盐桥断裂态时,盐桥断裂Hb的氧合与构象的 改变Hb的氧合与构象的 改变氧结合引起的血红蛋白构象变化氧结合引起的血红蛋白构象变化当血红素氧合时分子的这两个二聚体半分子彼此滑移。如果一个-二聚体固定不动,则另一个-二聚体将绕一个设想的通过两个-二聚体的偏心轴旋转15。并平移0.08nm此时在两个-二聚体之间的界面上某些原子将移动多至0.6nm肌红蛋白和血红蛋白的氧饱和曲线的比较血红蛋白对氧的结合具有分子开关效应。血红蛋白中各亚基之间存在协同效应。Hb的协同性氧合然而实际观测到的氧结合曲线并不符合n=4的曲线,而是n=2.8(R)R)relaxed
11、staterelaxed state(T)T)tense statetense state 血中氧分子的血中氧分子的运送运送:Lung氧氧氧氧分分分分子子子子HemoglobinHemoglobinMyoglobinMyoglobinMuscle静脉静脉动脉动脉环境氧高时环境氧高时Hb Hb 快速吸收氧分子快速吸收氧分子环境氧低时环境氧低时Hb Hb 迅速迅速释放释放氧分子氧分子释放氧分子后释放氧分子后Hb Hb 变回变回 T stateT state任何一任何一个亚基个亚基接受接受氧氧分子分子后后,会增进会增进其它其它亚基亚基吸附吸附氧氧分子的能力分子的能力Hb结合氧的调节结合氧的调节1、H
12、+、CO2促进促进O2的释放的释放碳酸酐酶碳酸酐酶H+Hb氧合的拮抗物氧合的拮抗物pH降低时:促进氧的释放降低时:促进氧的释放 缓冲血液缓冲血液pH在氧分压不变时,低在氧分压不变时,低pH能促进更多的氧释放能促进更多的氧释放Bohr效应效应CO2与与Hb的结合的结合释放的释放的H+有助于有助于Bohr效应效应氨甲酸可形成额外的盐桥:稳定氨甲酸可形成额外的盐桥:稳定T态态 促进氧的释放促进氧的释放H H+和和COCO2 2降低血红蛋白对降低血红蛋白对O O2 2的亲和力的亲和力pH的降低使的降低使S曲线右移,即氧合能力降低,促使曲线右移,即氧合能力降低,促使O2解离。解离。组织呼吸释放组织呼吸释
13、放CO2,CO2 进入红细胞进入红细胞H2O+CO2-H2CO2+H+HCOH促使促使HbO2解离,因而有利于从肺向组织运送解离,因而有利于从肺向组织运送O2H和和CO2结合于结合于Hb从组织运送到肺部,从组织运送到肺部,HCO2从血浆运送至肺从血浆运送至肺肺部的高氧分压使肺部的高氧分压使O2与与Hb结合,促使结合,促使H和和CO2解离,解离,H+与与HCO2结合结合H2CO2,然后分解为,然后分解为H2O和和CO2经肺排出。经肺排出。H+是是Hb氧合的别构抑制剂氧合的别构抑制剂BPG2,3-二磷酸甘油酸2,3-bisphosphoglyceratePBGPBG降低血红蛋白对氧的亲和力。降低血
14、红蛋白对氧的亲和力。降低血红蛋白对氧的亲和力。降低血红蛋白对氧的亲和力。BPG降低降低Hb对氧的亲和力对氧的亲和力Hb四聚体只四聚体只有一个有一个BPG结合部位结合部位4个亚基缔个亚基缔合形成的中合形成的中央空穴内央空穴内2,3-二磷酸甘油酸二磷酸甘油酸 Hb异促别构调节的效应物异促别构调节的效应物BPGBPG的结合BPG的结合离子键稳定离子键稳定T态态BPG的结合PBGPBG和血红蛋白的结结合位点远离氧结合和血红蛋白的结结合位点远离氧结合位点。位点。胎儿通过脐带从母体中获得氧,所以胎儿胎儿通过脐带从母体中获得氧,所以胎儿的血红蛋白和氧的亲和力必须大于成年人。的血红蛋白和氧的亲和力必须大于成年
15、人。a2r2,ra2r2,r亚基和亚基和PBGPBG结合力下降。结合力下降。PBGPBG表面的负电荷和分子表面的正电荷相表面的负电荷和分子表面的正电荷相互作用。互作用。R R态,态,PBGPBG不能和不能和HBHB结合。结合。BPG的结合 hemoglobin fetal HbF(22)对氧的亲和力比成人高对氧的亲和力比成人高Ser取代取代His 与与BPG结合能力结合能力减弱减弱氧合氧合Hb中央空穴太小,容纳不了中央空穴太小,容纳不了BPG,BPG对对R态态Hb亲和力的大小顺序为亲和力的大小顺序为:HbO2Hb(O2)2Hb(O2)3 BPG与与Hb(O2)4不结合不结合肌红蛋白的结构与功能
16、肌红蛋白的结构与功能血红蛋白的结构与功能血红蛋白分子病血红蛋白分子病免疫系统和免疫球蛋白肌球蛋白丝、肌动蛋白丝与肌肉收缩蛋白质结构与功能的进化血红蛋白分子病分子病是遗传的镰刀状细胞贫血病其他血红蛋白病地中海贫血分子病:分子病:由于基因突变,导致蛋白质中氨由于基因突变,导致蛋白质中氨基酸种类发生变化,并引起功能降低或丧基酸种类发生变化,并引起功能降低或丧失。失。镰刀型贫血症(镰刀型贫血症(sickle-cell anemia)分子病是遗传的遗传病遗传病分子突变分子突变有害突变有害突变消失消失中立突变中立突变无影响无影响有益突变有益突变占优势占优势Almost 500 genetic varian
17、ts of hemoglobin are known to occur in the human population;all but a few are quite rare.镰刀状贫血病镰刀状贫血病血液中大量出现镰刀红细胞,血液中大量出现镰刀红细胞,患者因此缺氧窒息。患者因此缺氧窒息。w它是最早认识的一种分子病它是最早认识的一种分子病.死亡率极高。死亡率极高。w由于遗传基因突变导致血红蛋白分子结构突变由于遗传基因突变导致血红蛋白分子结构突变血红蛋白病(血红蛋白病(hemoglobinopathy),是由于是由于或或链发生了变化,镰刀状红细胞贫血症链发生了变化,镰刀状红细胞贫血症。地中海贫血
18、(地中海贫血(thalassemiathalassemia),),是由于缺少了是由于缺少了或或链链。Hb A:H2N-Val-His-Leu-Thr-Pro-Hb A:H2N-Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu-Glu-Lys COOH-Glu-Lys COOHHb S:H2N-Val-His-Leu-Thr-Pro-Hb S:H2N-Val-His-Leu-Thr-Pro-ValVal-Glu-Lys COOH-Glu-Lys COOH Hb S Hb S-亚基的亚基的 变化变化 Glu(极性)(极性)Val(非极性)(非极性)镰刀形红细胞贫血症The amino acid re
19、sidues at position 6 lie at the surface of the hemoglobin moleculeIn Hb A,Glu的的R侧链是带负电荷的侧链是带负电荷的 离子,而离子,而Hb S 的的Val侧链是非极性的疏水基团侧链是非极性的疏水基团.此变化降此变化降低了去氧蛋白的溶解度,低了去氧蛋白的溶解度,Val侧链形成一个突侧链形成一个突起,与另一个起,与另一个HbS上的互补口袋通过疏水作用上的互补口袋通过疏水作用聚集沉淀聚集沉淀其他血红蛋白病突变发生在血红蛋白表面突变发生在血红素基附近突变发生在特异的部位突变发生在亚基界面上See your book on pa
20、ge 269地中海贫血See your book on page 270肌红蛋白的结构与功能肌红蛋白的结构与功能血红蛋白的结构与功能血红蛋白分子病免疫系统和免疫球蛋白免疫系统和免疫球蛋白肌球蛋白丝、肌动蛋白丝与肌肉收缩蛋白质结构与功能的进化免疫系统和免疫球蛋白免疫系统免疫系统能识别自我和非我在细胞表面的分子相互作用引发免疫反应免疫球蛋白的结构和类别基于抗体-抗原相互作用的生化分析方法免疫系统体液免疫细胞免疫B 淋巴细胞T 淋巴细胞抗体IgT-cell 受体辅助T细胞细菌、病毒或大分子识别侵染细胞和寄生虫分泌细胞因子(interleukins)刺激T细胞,B细胞.巨噬细胞IgG Fcrecept
21、or吞噬抗体结合的病毒能引起免疫反应的任能引起免疫反应的任何分子或病原体称为何分子或病原体称为抗原抗原(antigen).一个单独的抗体或一个单独的抗体或T细细胞受体只能结合抗原胞受体只能结合抗原内的一个特定分子结内的一个特定分子结构,称为它的抗原决构,称为它的抗原决定簇定簇(antigenic determinant)或表位或表位(epitope).相对分子质量小于相对分子质量小于5000的分子一般没有的分子一般没有抗原性。这种本身无抗原性。这种本身无抗原性,与载体蛋白抗原性,与载体蛋白结合后有了抗原性的结合后有了抗原性的物质称为半抗原物质称为半抗原(hapten).保守域可变域重链轻链典型
22、的免疫球蛋白包括12个结构域,b-sheet占主导地位免疫系统能识别自我和非我免疫系统必须识别和破坏入侵的病原,免疫系统必须识别和破坏入侵的病原,也必须识别和不破坏生物也必须识别和不破坏生物“自我自我”的的 正正常蛋白质和细胞常蛋白质和细胞.宿主中蛋白质抗原的检测是由宿主中蛋白质抗原的检测是由MHC(major histocompatibility complex)蛋白介导的。膜蛋白、呈递抗原给膜蛋白、呈递抗原给T T细胞细胞MHC是种复合体,一种抗原的基因群,全称为“主要组织相容性复合体”,即指某一染色体上一群紧密连锁的基因群。结合抗原肽的裂隙结合抗原肽的裂隙MHC proteins 与细胞
23、内被消化的蛋白质与细胞内被消化的蛋白质的肽片段结合,并将它们展示在细胞的的肽片段结合,并将它们展示在细胞的外表面外表面.这些肽正常情况下来自于典型的细胞蛋这些肽正常情况下来自于典型的细胞蛋白质的白质的 消化,但在病毒感染期间病毒蛋消化,但在病毒感染期间病毒蛋白液被消化,并由白液被消化,并由MHC proteins展出展出.由由MHC proteins展出的外来蛋白质的肽展出的外来蛋白质的肽段是免疫系统识别为非我(段是免疫系统识别为非我(nonself)的)的抗原抗原T-cell受体与这些片段的结合,导致免疫受体与这些片段的结合,导致免疫反应的后续步骤。反应的后续步骤。In class I MH
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