生物制药教学文案.ppt
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1、生物制药 现代生物技术现代生物技术列在七大高新技术的首位。列在七大高新技术的首位。它它在在解解决决人人类类所所面面临临的的诸诸如如食食物物短短缺缺、人人类类健健康康、环环境境污污染染和和资资源源匮匮乏乏等等重重大大问题上有着不可比拟的优越性。问题上有着不可比拟的优越性。v就学科内容来说就学科内容来说:v生物技术是以生物技术是以基因工程基因工程为主导;为主导;v以以发酵工程发酵工程为基础;为基础;v包包括括细细胞胞工工程程、酶酶工工程程、生生化化工工程程,随随着着生生物物科科学学的的发发展展,又又衍衍生生出出第第二二代代、第第三三代代的的蛋蛋白白质质工工程程、抗抗体体工程工程、海洋生物技术海洋生
2、物技术等。等。v就产业来说就产业来说:v生生物物技技术术涉涉及及制制药药工工业业、化化学学工工业业、食食品品工工业业、环环境境保保护护、农农作作物物育育种种与与病病虫虫害防治害防治、能源开发能源开发等。等。第一章第一章绪绪 论论本章主要内容v一、一、生物技术发展简史生物技术发展简史v二、二、生物制药的概念和内容生物制药的概念和内容 v三、三、新型生物药物研制的理论和方法新型生物药物研制的理论和方法v四、四、生物制药技术新进展生物制药技术新进展一、生物技术发展简史一、生物技术发展简史v生生物物技技术术是是人人类类对对生生物物资资源源(微微生生物物、动动植植物物)的的利利用用、改改造造并并为为人人
3、类类服服务务的的技技术术,它它的的发发展展已已有有几几千千年年的的历历史史,将将其其发发展展过过程程按按技技术术特特征可分为征可分为三个阶段三个阶段。v1 1、传统生物技术阶段传统生物技术阶段v2 2、近代生物技术阶段近代生物技术阶段v3 3、现代生物技术阶段现代生物技术阶段1 1、传统生物技术阶段、传统生物技术阶段v出现在公元前几千年,直到出现在公元前几千年,直到2020世纪世纪3030年代。年代。v主主要要是是酿酿造造技技术术,当当时时人人们们只只知知道道酿酿造造技技术,但不知道这些技术的内在原因。术,但不知道这些技术的内在原因。v16801680年出现了显微镜。年出现了显微镜。v1857
4、1857年年用用实实验验方方法法证证明明了了酒酒精精发发酵酵与与酵酵母母菌有关。菌有关。v18971897年揭开发酵现象的奥秘。酶年揭开发酵现象的奥秘。酶v至至20世纪世纪30年代年代v该阶段的产品:乳酸、酒精、丙酮、丁该阶段的产品:乳酸、酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸、淀粉酶。醇、柠檬酸、淀粉酶。v该阶段生产的特点该阶段生产的特点:过程简单,大多数:过程简单,大多数属于兼气发酵或表面培养,生产设备要属于兼气发酵或表面培养,生产设备要求不高,产品化学结构简单,求不高,产品化学结构简单,属于初级属于初级代谢产物。代谢产物。2 2、近代生物技术阶段、近代生物技术阶段v2020世纪世纪4040年代。年代。
5、v第第二二次次世世界界大大战战的的爆爆发发,急急需需疗疗效效好好、毒毒副副作作用用小小的的抗抗细细菌菌感感染染药药物物,出出现现了了青霉素。青霉素。v产产品品价价格格昂昂贵贵,随随着着发发酵酵新新技技术术的的出出现现,又又相相继继发发现现了了链链霉霉素素、红红霉霉素素、金金霉素等药物。霉素等药物。v该阶段的主要产品:该阶段的主要产品:v医药医药:抗生素、维生素、甾体、氨基酸;:抗生素、维生素、甾体、氨基酸;v食食品品工工业业:酶酶制制剂剂、食食用用氨氨基基酸酸、酵酵母母、啤酒;啤酒;v化工业化工业:酒精、丙酮、丁醇、沼气;:酒精、丙酮、丁醇、沼气;v农林业农林业:农药;:农药;v环境保护业环境
6、保护业:生物治理污染。:生物治理污染。v(1 1)产产品品类类型型多多,初初级级(氨氨基基酸酸、酶酶、有有机机酸酸);次次级级(抗抗生生素素);生生物物转转化化(甾甾体体)。(2 2)生生物物技技术术要要求求高高,纯纯种种、无无菌菌、通通气气、产产品品质质量量要要求求也也高高。(3 3)生生 产产 设设 备备 规规 模模 大大,常常 用用 500m500m3 3,最最 大大2000m2000m3 3。(4 4)技技术术发发展展速速度度快快,如如青青霉霉素素菌种,初期菌种,初期200200单位单位/ml/ml,目前,目前8 8万单位万单位/ml/mlv形成了交叉学科形成了交叉学科生化工程。生化工
7、程。该阶段生物技术的特点该阶段生物技术的特点3 3、现代生物技术阶段、现代生物技术阶段v标标志志,19531953年年美美国国WatsonWatson和和英英国国的的CrickCrick共共同同提提出出了了DNADNA的的双双螺螺旋旋结结构构,揭开了生命科学划时代的一页。揭开了生命科学划时代的一页。v此此后后,又又相相继继出出现现了了一一系系列列新新发发现现和和新新进进展展,遗遗传传中中心心法法则则,破破译译遗遗传传密密码码,基基因因重重组组,单单克克隆隆抗抗体体,DNADNA测测序序,动植物细胞培养技术。动植物细胞培养技术。DNADNA的双螺旋结构的双螺旋结构v根据实验研究表明,基因表达即遗
8、传信根据实验研究表明,基因表达即遗传信息的传递路线是:息的传递路线是:vDNA RNADNA RNA(mRNAmRNA)蛋白质蛋白质生物生物性状性状遗传的中心法则遗传的中心法则二、生物制药的概念和内容二、生物制药的概念和内容 n n生物技术制药生物技术制药n n采采用用现现代代生生物物技技术术人人为为地地创创造造一一些些条条件件,借借助助某某些些微微生生物物、植植物物或或动动物物来来生产所需的医药品。生产所需的医药品。n n生物技术药物生物技术药物n n采采用用DNADNA重重组组技技术术、单单克克隆隆抗抗体体技技术术或或其其它它生生物物新新技技术术研研制制的的蛋蛋白白质质或或核核酸酸类药物。
9、类药物。n n化学药物、生物药物化学药物、生物药物与与中草药中草药是人类防病是人类防病治疗的三大药源治疗的三大药源n n生物技术药物生物技术药物与与天然生化药物、微生物药天然生化药物、微生物药物、海洋药物物、海洋药物和和生物制品生物制品统称为统称为生物药物生物药物n n生物药物四类生物药物四类:基因重组多肽、蛋白类治基因重组多肽、蛋白类治疗剂;基因药物;天然生物药物;合成与疗剂;基因药物;天然生物药物;合成与部分合成的生物药物部分合成的生物药物。n n生生物物制制药药技技术术:是是一一门门讲讲述述生生物物药药物物,尤尤其其是是生生物物工工程程相相关关药药物物的的研研制制原原理理、生生产产工艺工
10、艺及及分离纯化技术分离纯化技术的应用学科。的应用学科。生物制药的发展历史生物制药的发展历史17961796年,发明了用年,发明了用牛痘疫苗牛痘疫苗治疗天花,从此治疗天花,从此用生物制品预防传染病得以肯定。用生物制品预防传染病得以肯定。18601860年,发现了年,发现了细菌细菌,开创了第一次药学革,开创了第一次药学革命,为抗生素的发现奠定了基础。命,为抗生素的发现奠定了基础。19411941年年青霉素青霉素开发成功,标志着抗生素时代开发成功,标志着抗生素时代的开创,推动了发酵工业的快速发展。的开创,推动了发酵工业的快速发展。5050年年代是抗生素发现的黄金时代,各种不同类型代是抗生素发现的黄金
11、时代,各种不同类型的抗生素被相继发现;同期又发现了黑根霉的抗生素被相继发现;同期又发现了黑根霉可进一步转化孕酮成可进一步转化孕酮成11-11-羟基孕酮,从而羟基孕酮,从而使考的松大量生产。在抗生素新药的研制中使考的松大量生产。在抗生素新药的研制中开始采用开始采用HTSHTS(High throughput screeningHigh throughput screening)技术技术。生物制药的发展历史生物制药的发展历史 60年代以来,从生物体内分离纯化酶制剂的技术日趋成熟,酶类药物酶类药物得到广泛应用。70年代年代开始研究应用植物细胞培养植物细胞培养生产植物药物。1983年年,日本日本首先实
12、现了紫草细胞培养工业化紫草细胞培养工业化生产紫草素。80年代,人们开始认识到微生物除了能生产抗生素外,还能产生酶抑制剂、免疫调节物质和作用于神经系统、循环系统、抗组胺、消炎的药物。生物制药的发展历史生物制药的发展历史n n1982年年,第一个第一个基因工程药物人胰岛素人胰岛素上市。10年后,已上市的基因工程活性肽、活性蛋白已有19种。80年代末和年代末和90年代初年代初,基因治疗基因治疗和糖链工程糖链工程开始进入实用化发展时期。生物制药理论的另一重大认识就是认识到生物多样性生物多样性对生物制药的决定性影响,如高效抗癌药紫杉醇的发现来自偶然。另外,人类基因库的多样性为寻找疾病基因,从而为以后的新
13、药研制与开发奠定了基础。我国自70年代末80年代初开始进行现代生物技术的研究与开发。我国在基因工程和细胞工程技术方面的研究水平与国外先进水平相比差距已不大,中下游技术有了很大的进展,国内已建立了40多个临床药理试验基地,若干个生物工程中试基地。大中型制药企业已开始投人开发。生物技术药品开始实现产业化。生物制药的发展历史生物制药的发展历史n n1996统计资料表明:研究开发的生物技术药物品种63%在北美,25%在欧洲,7%在日本,5%在世界其它地方。生物技术药品市场45%在美国,28%在欧洲,37%在世界各地,通过对各国生物技术及其产品的专利申请分析进一步表明欧美在生物技术的欧美在生物技术的研究
14、开发中占有很大比重研究开发中占有很大比重。表表1 1世界生物技术专利分布世界生物技术专利分布(1996年)年)地区或国家地区或国家生物技术专利生物技术专利/%药物专利药物专利/%人人DNA序列专利序列专利/%美国美国(USA)595140欧洲欧洲(Europe)193324日本日本(Japan)171233其它其它(Other)543总计总计(Total)100100100生物制药的发展历史生物制药的发展历史n n 卫生部科技司于修成对全国除西藏以外的个省卫生部科技司于修成对全国除西藏以外的个省份卫生系统中有条件开展生物技术的单位最近份卫生系统中有条件开展生物技术的单位最近年(截至年)的研究现
15、况进行了问卷调查。年(截至年)的研究现况进行了问卷调查。调查结果显示,我国各地区生物医药技术的调查结果显示,我国各地区生物医药技术的发展不平发展不平发展不平发展不平衡衡衡衡,与各地区经济发展水平呈正相关;,与各地区经济发展水平呈正相关;研究人才梯队研究人才梯队研究人才梯队研究人才梯队已经初步形成已经初步形成已经初步形成已经初步形成,结构比较合理,学科带头人以国内培,结构比较合理,学科带头人以国内培养占据绝对优势;项目资金投入相差很大,养占据绝对优势;项目资金投入相差很大,总体上投总体上投总体上投总体上投入力度不够入力度不够入力度不够入力度不够,政府资金支持仍居主导地位;自主开发,政府资金支持仍
16、居主导地位;自主开发项目的项目的专利申请数量很少专利申请数量很少专利申请数量很少专利申请数量很少,反映出专利意识不强;各,反映出专利意识不强;各地区地区对生命伦理认知有明显差异对生命伦理认知有明显差异对生命伦理认知有明显差异对生命伦理认知有明显差异,半数以上单位未设,半数以上单位未设立医学伦理委员会。立医学伦理委员会。从研究文献发表情况看从研究文献发表情况看从研究文献发表情况看从研究文献发表情况看,我国,我国干干干干细胞细胞细胞细胞研究文献数量已经接近美国,研究文献数量已经接近美国,基因治疗和组织工基因治疗和组织工基因治疗和组织工基因治疗和组织工程程程程方面研究文献量已经超过美国,但方面研究文
17、献量已经超过美国,但基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断文献量文献量远远落后于美国。远远落后于美国。生物制药的研究内容生物制药的研究内容 n n(1)(1)发酵工程制药发酵工程制药 n n(2)(2)基因工程制药基因工程制药 n n(3)(3)细胞工程制药细胞工程制药 n n(4)(4)酶工程制药酶工程制药 发酵工程制药n n 发酵工程制药发酵工程制药是指利用微生物代谢过程微生物代谢过程生产药物的技术。此类药物此类药物有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他生理活性物质。主要研究主要研究微生物菌微生物菌种筛选种筛选和改良改良、发酵工艺的研究发酵工艺
18、的研究、产品后产品后处理处理即分离纯化等问题。当今重组DNA技术在微生物菌种改良中起着越来越重要的作用。基因工程制药基因工程制药n n基因工程制药基因工程制药是指利用是指利用重组重组重组重组DNADNADNADNA技术技术技术技术生产蛋白质生产蛋白质或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性因或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性因子,如干扰素、胰岛素、白细胞介素子,如干扰素、胰岛素、白细胞介素2 2、EPOEPO等。等。主主主主要研究要研究要研究要研究相应基因的鉴定相应基因的鉴定相应基因的鉴定相应基因的鉴定、克隆克隆克隆克隆、基因载体的构建与基因载体的构建与基因载体的构建与基因载体的构建
19、与导入导入导入导入、目的产物的表达目的产物的表达目的产物的表达目的产物的表达及及分离纯化分离纯化分离纯化分离纯化等问题。现在正等问题。现在正兴起的基因治疗是这兴起的基因治疗是这技术的一个新领域。技术的一个新领域。n n 1989 1989年,我国批准了第一个在我国生产的基因年,我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物工程药物重组人干扰素重组人干扰素lblb,标志着我国生产,标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。重组人干扰素的基因工程药物实现了零的突破。重组人干扰素lblb是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物,也是我国自主研制成功的拥
20、有自主基因工程药物,也是我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药知识产权的基因工程一类新药。细胞工程制药细胞工程制药 n n细胞工程制药细胞工程制药是利用动、植物细胞培养动、植物细胞培养生产药物的技术。利用动物细胞培养可生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品;利用植物细胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分,也可生产人活性因子、疫苗等重组DNA产品。现今重组DNA技术已用来构建能高效生产药物的动、植物细胞株系或构建能产生原植物中没有的新结构化合物的植物细胞系。它主要研主要研究究动、植物细胞高产株系的筛选动、植物细胞高产株系的筛选、培养条培养条件的优化件的优化以及产物的分离
21、纯化产物的分离纯化等问题。酶工程制药酶工程制药n n酶工程制药酶工程制药是将酶或活细胞固定化酶或活细胞固定化后用于药品生产的技术。它除了能全程合成药物分子外,还能用于药物的转化,如我国成功地利用微生物两步转化法生产维生素C。它主要研究主要研究酶的来源酶的来源、酶酶(或细胞或细胞)固定化固定化、酶反应器酶反应器及相应操作条件相应操作条件等。酶工程生产药物具有生产工艺结构紧凑、目的产物产量高,产物回收容易,可重复生产等优点。酶工程作为发酵工程的替代者,其应用具有广阔的前景。生物技术制药的特性生物技术制药的特性v高技术高技术v高投入高投入v长周期长周期v高风险高风险v高收益高收益三、新型生物药物研制
22、的理论和方法三、新型生物药物研制的理论和方法(一)(一)概述概述(二)(二)新药研究和开发的主要过程新药研究和开发的主要过程(三)(三)先导化合物的寻找先导化合物的寻找(一)概述(一)概述v新型生物药物新型生物药物是指利用是指利用生物体或生物过生物体或生物过程程产生的产生的结构新颖结构新颖的药物。的药物。v结构新颖结构新颖是指与以前药物有着不同的化学是指与以前药物有着不同的化学结构,是一种新的化学实体结构,是一种新的化学实体(New chemical(New chemical entityentity,简称,简称NCE)NCE)。这类新型生物药物国家。这类新型生物药物国家认定为一类新药。国际上
23、所说的新药开发就认定为一类新药。国际上所说的新药开发就是指开发是指开发NCENCE药物。药物。生物药物分类生物药物分类v根据根据NCE来源分来源分v一类是一类是利用重组利用重组DNA技术技术,向大肠杆菌、酵母、动物、,向大肠杆菌、酵母、动物、植物细胞中导入目的基因,植物细胞中导入目的基因,构建重组细胞构建重组细胞,生产目的,生产目的基因编码的蛋白质类、多肽类药物或疫苗,或将一些基因编码的蛋白质类、多肽类药物或疫苗,或将一些特殊基因及基因片段导入宿主细胞后使宿主细胞产生特殊基因及基因片段导入宿主细胞后使宿主细胞产生原来不能产生的蛋白质,获得新功能,或阻遏宿主细原来不能产生的蛋白质,获得新功能,或
24、阻遏宿主细胞基因的复制、转录、翻译等,抑制其功能,甚至杀胞基因的复制、转录、翻译等,抑制其功能,甚至杀死宿主细胞,这就是常说的基因治疗。死宿主细胞,这就是常说的基因治疗。v另一类是另一类是利用微生物、动植物或酶生产利用微生物、动植物或酶生产的非上述药品,的非上述药品,通过通过筛选筛选可获得这类新药的可获得这类新药的NCE的的先异物先异物(Lead compound)。这类药物种类繁多,包括传统的利用发。这类药物种类繁多,包括传统的利用发酵工程生产的药物和直接从动植物中提取的天然药品酵工程生产的药物和直接从动植物中提取的天然药品等。等。(二)新药研究和开发的主要过程(二)新药研究和开发的主要过程
25、v(1)确定研究计划确定研究计划 要综合考虑医疗、市场、化学的评估,文献状况,专利的检索,结构的选择,合成的前景等因素。v(2)准备化合物准备化合物 文献研究,合成或分离,结构鉴定,标准化,专利申请,对研究目标的复核等。v 以上两个环节需占用l2年的时间,需准备60008000个化合物供筛选。v(3)药理筛选药理筛选。v(4)化学试验化学试验 活性成分的分析。v(5)临床前临床前期期(Preclinical I)进一步药理研究包括毒性(2种动物)及活性成分的稳定性。v(6)临床前临床前期期(Preclinical)进一步药理研究包括亚急性毒性(2种动物)、畸胎学研究、药物动力学、动物体内的吸收
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