中枢神经系图表.ppt
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1、第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物朱忠华朱忠华制药工程系制药工程系 中枢神经系统药物按作用分类:镇中枢神经系统药物按作用分类:镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药、中枢兴奋药。药、镇痛药、中枢兴奋药。第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药结构类型结构类型临床使用时间临床使用时间作用特点作用特点巴比妥类巴比妥类2020世纪世纪6060年代前年代前久用可成瘾,用药后大脑久用可成瘾,用药后大脑机敏度受影响机敏度受影响苯苯二氮二氮类类2020世纪世纪6060年代后年代后成瘾性小,安全范围大成瘾性小,安全范围大咪唑咪唑吡啶类吡啶类2020世纪世纪9090年代后
2、年代后镇静催眠作用很强,但较镇静催眠作用很强,但较少抗焦虑、肌松和抗惊厥少抗焦虑、肌松和抗惊厥作用,极少产生耐受性合作用,极少产生耐受性合成瘾性。成瘾性。一巴比妥类药物一巴比妥类药物长时效中时效短时效超短时效巴比妥类barbital苯巴比妥phenobarbital异戊巴比妥amobarbital环己烯巴比妥cyclobarbital司可巴比妥secobarbital戊巴比妥pentobarbital海索巴比妥hexobarbital硫喷妥钠Thiopental sodium2.2.异戊巴比妥异戊巴比妥 amobarbitalamobarbital结构结构化学名化学名5-5-乙基乙基-5-5-
3、(3-3-甲基丁基)甲基丁基)2 2,4 4,6 6(1H1H,3H3H,5H 5H)-嘧啶三酮嘧啶三酮性状性状白色结晶性粉末,无臭、味苦白色结晶性粉末,无臭、味苦m.p.155m.p.155158158,pka7.8pka7.8溶解度溶解度在乙醇或乙醚中易溶,在氯仿中溶解,脂水分配系数在乙醇或乙醚中易溶,在氯仿中溶解,脂水分配系数lgPlgP【正正(丁)辛醇:水(丁)辛醇:水】1.7601.760内酰亚胺醇内酰亚胺醇-内酰胺的互变内酰胺的互变结构结构钠盐水溶液钠盐水溶液的水解的水解鉴别鉴别反应反应与硝与硝酸银酸银的沉的沉淀反淀反应应与吡与吡啶啶-硫酸硫酸铜试铜试液作液作用生用生成蓝成蓝紫色紫
4、色络合络合物物补:添加氢补:添加氢(Added Hydrogen)(Added Hydrogen)的表的表示方法示方法 异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体。异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体。按照命名的规则应把最能表明结构性质的官能按照命名的规则应把最能表明结构性质的官能团酮基放在母体上。为了表示酮基(团酮基放在母体上。为了表示酮基(=O=O)的结)的结构,在环上碳构,在环上碳2 2,4 4,6 6均应有连接两个键的位均应有连接两个键的位置,故采用添加氢置,故采用添加氢(Added Hydrogen)(Added Hydrogen)的表示方的表示方法。法。嘧啶嘧啶异戊巴比妥异戊巴比
5、妥补:添加氢补:添加氢(Added Hydrogen)(Added Hydrogen)的表的表示方法示方法所谓添加氢,实际上是在原母核上增加一对氢(即减少一个所谓添加氢,实际上是在原母核上增加一对氢(即减少一个双键),表示方法是在结构特征位置的邻位用带括弧的双键),表示方法是在结构特征位置的邻位用带括弧的H H表示。本例的结构特征为酮基,因有三个,即表示为表示。本例的结构特征为酮基,因有三个,即表示为2 2,4 4,6-6-(1H1H,3H3H,5H5H)嘧啶三酮。)嘧啶三酮。2 2,4 4,6 6是三个酮基的是三个酮基的位置,位置,1 1,3 3,5 5是酮基的邻位。是酮基的邻位。该环的编号
6、依杂环的编号,使杂原子最小,则第该环的编号依杂环的编号,使杂原子最小,则第5 5位为两个位为两个取代基的位置,取代基从小排到大,故命名为取代基的位置,取代基从小排到大,故命名为5-5-乙基乙基-5 5(3-3-甲基丁基)甲基丁基)-2-2,4 4,6 6(1H1H,3H3H,5H5H)嘧啶三酮。)嘧啶三酮。2-532-53、(、(1616)含稠环的化合物,在命名时应选具有最多累积)含稠环的化合物,在命名时应选具有最多累积双键的环系作母体,再把最能表明结构性质的官能团放双键的环系作母体,再把最能表明结构性质的官能团放在母体上。地西泮的母体为苯在母体上。地西泮的母体为苯二氮杂二氮杂,计有,计有5
7、5个双键,个双键,环上还有一个饱和位置。应用额外氢(环上还有一个饱和位置。应用额外氢(Indicated Indicated HydrogenHydrogen、指示氢)表示饱和位置,以避免出现歧义。、指示氢)表示饱和位置,以避免出现歧义。表示的方法为位置加上表示的方法为位置加上H H,这样来区别可能的异构体,这样来区别可能的异构体(如下图)。(如下图)。补:添加氢补:添加氢(Added HydrogenAdded Hydrogen)的表的表示方法示方法1 1H H-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓 2 2H H-苯苯并并二氮杂卓二氮杂卓 3 3H H-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓 地西泮地西泮此外地西泮的
8、母环上只有此外地西泮的母环上只有4 4个双键,除用额外氢表示的一个外,个双键,除用额外氢表示的一个外,还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示。根据命名原则,还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示。根据命名原则,优先用额外氢表示结构特征的位置,在本例中为优先用额外氢表示结构特征的位置,在本例中为2 2位酮基的位位酮基的位置,其余两个饱和位置置,其余两个饱和位置1 1、3 3,位用氢(化)表示。故地西泮的,位用氢(化)表示。故地西泮的命名命名为为1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-7-7-氯氯-1-1,3-3-二氢二氢-2-2H H-1-1,4-4-苯苯二氮杂二氮杂-2-2-酮。其中杂环上酮。其中杂环
9、上1 1,4-4-代表氮原子的位置。代表氮原子的位置。3.3.巴比妥类药物的体内代谢和作用时间巴比妥类药物的体内代谢和作用时间代谢形式代谢形式 代谢途径和产物代谢途径和产物开环代谢开环代谢 酰脲合酰胺酰脲合酰胺5 5位取代基位取代基的氧化代的氧化代谢谢1.1.芳香烃和饱和直链烃不易代谢,作用时间长,芳香烃和饱和直链烃不易代谢,作用时间长,如苯巴比妥如苯巴比妥2.2.叔碳原子上的氢比仲碳和伯碳上的氢易被氧叔碳原子上的氢比仲碳和伯碳上的氢易被氧化成羟基,如异戊巴比妥为中等时效的化成羟基,如异戊巴比妥为中等时效的3.3.不饱和烃易代谢,如司可巴比妥,为短时效不饱和烃易代谢,如司可巴比妥,为短时效的的
10、4.4.脂溶性太强的药物,很容易从中枢组织向其脂溶性太强的药物,很容易从中枢组织向其他组织扩散,如海索巴比妥,硫喷妥钠为超短他组织扩散,如海索巴比妥,硫喷妥钠为超短时效的。时效的。4.4.巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系解离解离常数常数PKaPKa巴比妥类化合物完全解离则难以透过细胞膜和通过血脑屏障而巴比妥类化合物完全解离则难以透过细胞膜和通过血脑屏障而无镇静催眠作用;如果完全不解离也无中枢抑制作用,相反可无镇静催眠作用;如果完全不解离也无中枢抑制作用,相反可产生惊厥作用。由于解离程度不同,巴比妥类化合物透过细胞产生惊厥作用。由于解离程度不同,巴比妥类化合物透过细胞膜和血脑屏障进入
11、脑内的药量也有差异。如巴比妥酸膜和血脑屏障进入脑内的药量也有差异。如巴比妥酸99%99%以上以上为离子状态,无镇静催眠作用。海索巴比妥为离子状态,无镇静催眠作用。海索巴比妥90.91%90.91%为未解离的为未解离的分子状态,易被吸收和进入中枢发挥作用,而且起效快。分子状态,易被吸收和进入中枢发挥作用,而且起效快。脂水脂水分配分配系数系数药物具有亲水性才能在体液中转运,具有亲脂性才能透过细胞药物具有亲水性才能在体液中转运,具有亲脂性才能透过细胞膜和血脑屏障达到作用部位,因此药物必须有适当的脂水分配膜和血脑屏障达到作用部位,因此药物必须有适当的脂水分配系数。巴比妥类药物系数。巴比妥类药物5 5位
12、碳上的位碳上的2 2个取代基的碳原子总数以个取代基的碳原子总数以4-84-8个为最好,具有良好的镇静催眠作用,碳原子总数超过个为最好,具有良好的镇静催眠作用,碳原子总数超过8 8时会时会出现惊厥作用出现惊厥作用在巴比妥类药物的氮原子上引入甲基,可降低酸性和增加脂溶在巴比妥类药物的氮原子上引入甲基,可降低酸性和增加脂溶性,起效快;性,起效快;2 2个氮原子上都引入甲基,不解离,则产生惊厥个氮原子上都引入甲基,不解离,则产生惊厥作用。作用。含硫巴比妥脂溶性高,起效快。在药物的结构改造过程中用硫含硫巴比妥脂溶性高,起效快。在药物的结构改造过程中用硫取代氧通常为了增加药物的脂溶性以提高活性和加快起效时
13、间。取代氧通常为了增加药物的脂溶性以提高活性和加快起效时间。5.5.巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法二二.苯并苯并二氮卓类二氮卓类 常见的苯并二氮常见的苯并二氮卓卓类镇静催眠药类镇静催眠药先导化合物先导化合物 氯氮类为最早用于临床的药物。对氯氮氯氮类为最早用于临床的药物。对氯氮和地西泮的结构改造发展和地西泮的结构改造发展出了一大类苯出了一大类苯二氮二氮类药物。类药物。长效药物长效药物 1 1位用较大取代基取代后,难以代谢,作用时间长,同时由于空间位位用较大取代基取代后,难以代谢,作用时间长,同时由于空间位阻作用影响与受体结合,催眠作用降低。阻作用影响与受体结合,催眠作用降低。氯氮c
14、hlordiazepoxide地西泮diazepam短效药物短效药物 为代谢产物,催眠作用较弱,副作用小,为代谢产物,催眠作用较弱,副作用小,t1/2t1/2较短,适宜于老年人和肝肾较短,适宜于老年人和肝肾功能不良者功能不良者氟西泮flurazepam氟托西泮flutoprazepam奥沙西泮oxazepam替马西泮temazepam劳拉西泮lorazepam强效药物强效药物 7 7位引入强吸电子基使位引入强吸电子基使4 4,5 5位间易开环,开环后氨基的给电子作用使位间易开环,开环后氨基的给电子作用使1 1,2 2位间不易开环,而位间不易开环,而4 4,5 5位间在中性、偏碱性下自动闭环。位
15、间在中性、偏碱性下自动闭环。1 1,2 2位位 1 1,2 2位位入三唑环为芳香平面结构,增强了与受体的亲和力,同入三唑环为芳香平面结构,增强了与受体的亲和力,同时使时使1 1,2 2位间环的药物,不能水解,为强效镇静催眠药。位间环的药物,不能水解,为强效镇静催眠药。硝西泮nitrazepam氯硝西泮clonazepam氟硝西泮flunitrazepam艾司唑仑estazolam三唑仑triazolam阿普唑仑alprazolam溴替唑仑brotiaolam2.地西泮 diazepam(1)结构和理化性质结构化学名1甲基5苯基7氯1,3二氢2H1,4苯并二氮杂2酮性状白色或类白色结晶粉末,无臭
16、,味微苦。M.p.130140,pka3.4溶解度易溶于丙酮、氯仿、在乙醇中溶解,水中几乎不溶。内酰胺和亚胺的水解(4,5位亚胺在酸性条件下开环,但在中性和偏碱性情况下闭环)(2)体内代谢(3)构效关系七元亚胺内酰胺环是活性必需的引入羟基为代谢产物活性低但副作用小4,5位双键饱和或并入四氢 唑环增加镇静和抗抑郁作用引入吸电子基,如氟,明显增强活性。引入强吸电子基如硝基明显增强活性以长链烃基取代可延长作用时间但活性降低。(4)地西泮的合成3、4,5位入四氢唑环的苯二类药物化学结构药物名称 RR1R2R3卤沙唑仑haloxazolamHF-H-Br氯唑仑CloxazolamH-Cl-H-Cl美沙唑
17、仑MexazolamH-Cl-CH3-Cl氟他唑仑flutazolamCH2CH2OH-F-H-Cl三、咪唑吡啶类1、常见的咪唑吡啶类镇静催眠药zolpidemalpidemzopiclone2.酒石酸唑吡坦(1)结构和理化性质结构化学名N,N,6三甲基2-(-4甲基苯基)咪唑【1,2a】吡啶3乙酰胺半酒石酸盐性状白色结晶,m.p.193-197,pka(HB+)6.2溶解度溶于水,水溶液的PH1.5-7.4化学稳定性固体对光和热均稳定药理作用本类药物是新结构类型的镇静催眠药,咪唑吡啶的结构可选择地与苯二氮1受体亚型结合,其镇静催眠作用很强,类似苯二氮类药物,但较少产生抗焦虑作用、肌松作用和抗
18、惊阙作用。本品的剂量小,作用时间短,在正常治疗周期内极少产生耐受性和成瘾性。(2)吡唑坦的体内代谢(3)酒石酸吡唑坦的合成四、具有酰胺结构的镇静催眠药methypryloneglutethimidemethaqualone甲氯喹酮mecloqualonemethocarbamol甲丙氨酯meprobamate第二节:抗癫痫药第二节:抗癫痫药Antiepileptics结构类型结构类型代表药物代表药物环状酰环状酰脲类脲类苯二苯二氮氮类类苯巴比妥phenobarbital苯妥英钠Phenytoin sodium地西泮diazepam氯硝西泮clonazepam三环类脂肪酸类carbamazepin
19、e奥卡西平oxcarbazepine丙戊酸钠Valproate sodium普罗加比progabide二、苯妥英钠 phenytoin sodium结构化学名 5,5二苯基2,4咪唑烷二酮钠盐性状白色粉末,无臭,味苦,微有引湿性,pka8.3溶解性溶于水,水溶性呈碱性,吸收空气中CO2,析出苯妥英钠沉淀水解反应与二氯化汞反应生成的白色沉淀不溶于氨试液,可与巴比妥类药物区别体内代谢本品在肝脏中代谢,代谢物为无活性的5(4羟基苯基)5苯乙内酰脲,然后与葡萄糖醛酸结合排出。约20以原型由尿中排出,在碱性尿中排泄较快。本品是肝酶的强诱导剂,可使合并应用的某些药物如甾体激素、口服避孕药、多西环素、维生素
20、D2、氨茶碱等药物的代谢加快,血药浓度降低。苯妥英的代谢酶也可以被单胺氧化酶抑制药、异烟肼、氯霉素、磺胺类药物等抑制,使苯妥英的代谢减慢,可导致中毒。而苯妥英钠与丙戊酸钠合用可互相使对方代谢加快,不宜合用三、卡马西平 carbamazepine结构化学名5H-二苯并b,f氮杂卓5甲酰胺性状白色或白色结晶性粉末,具多晶性,m.p.189193溶解度几不溶于水,乙醇中略溶,易溶于二氯甲烷化学稳定性干燥和室温下较稳定。片剂在潮湿环境中吸水成二水合物,使片剂表面硬化,溶解和吸收困难,药效降至原来的1/3补充知识补充知识1、基本环和附加环 稠杂环可以是芳环与杂环稠合,也可以是杂环与杂环稠合,还可以是含有
21、杂原子的稠环。其中一个环系定为基本环,另外一个则为附加环。命名时,附加环在前,基本环在后,中间以并字相连。2、基本环的确定a、由芳环与杂环组成的稠合环,杂环优先于芳环,再有选择余地时,则优先考虑环数较多,且有特定名称的杂环。如:苯并噻唑 苯并丫啶B、由两个杂环母环组成的稠杂环,大环优先于小环。如两环的大小相同则按所含杂原子N、O、S顺序优先确定。光照反应:长时间光照,固体表面变为橙色,部分生成二聚体和10,11-环氧化物体内代谢合成卡马西平的合成可从5H-10,11-二氢二苯并b,f氮杂卓出发,经5位氯甲酰化,10位溴化、脱HBr和氨解等一系列反应而得。四、奥卡西平 oxcarbazepine
22、结构结构特点和作用特点奥卡西平为卡马西平10位引入羰基,10位羰基在体内很容易被还原代谢为10羟基衍生物,易由体内排出,所以奥卡西平耐受性好。10羟基衍生物为活性代谢产物,但活性较低。五、普罗加比 progabide结构化学名4【(4氯苯基)(5氟2羟基苯基)甲叉基】氨基】丁酰基化学稳定性本品易水解,在酸性和碱性条件下可室温水解成二苯甲酮衍生物和氨基丁酰胺,溶液在ph67时最稳定。结构特点本品为氨基丁酰胺的前药。制成前药的目的是提高药物的亲脂性,使药物容易通过血脑屏障进入中枢神经系统发挥作用。二苯甲叉基为载体部分,为了提高脂溶性,在结构中引入卤素,引入1个卤素通常可使脂水分配系数增加420倍。
23、但药物又必需有一定的水溶性才能被吸收并在体液中转运、分布,所以在结构中又引入了羟基。在结构中同时引入亲脂性基团和亲水性基团的设计思想在许多药物设计中应用过。体内代谢六、由巴比妥类药物结构改造得到的不同类型抗癫痫药失去2位氧失去4位羰基失去3,4位酰胺基加3位氧失去3,4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类唑酮类丁二酰亚胺类扑米酮R1C2H5R2C6H5苯妥英R1C6H5R2C6H5R3H三甲双酮R1CH3R2CH3R3CH3苯琥胺R1HR2C6H5R3CH3第三节 抗精神病药Antipsychotics抗精神病药的作用和类型作用和副作用抗精神病药可在不影响意识清醒的条件下控制兴奋、躁动
24、、幻觉及妄想等症状。抗精神病药主要用于精神分裂症,故也称为抗精神分裂症药。精神分裂症是患者脑内多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致。经典的抗精神病药是多巴胺受体阻断剂,能阻断中脑边缘系统及中脑皮质通路的DA受体,降低A功能发挥抗精神病作用.同时阻断了运动中枢的DA受体引起锥体外系的毒副作用.结构类型吩噻嗪;噻吨类(硫杂蒽类);丁酰苯类;其他类.其中吩噻嗪类、噻吨类通常称为三环类,都是吩噻嗪类结构改造而来。一、吩噻嗪药物1.常见的吩噻嗪药物药物名称作用强度R1R2氯丙嗪chlorpromazine1-Cl-(CH2)3N(CH3)2乙酰丙嗪Acepromazine-Cl-COCH3-H-OH侧链胺基的
25、活性顺序 -N(CH3)2 长效前药氟奋乃静通常做成庚酸(七碳酸)酯和癸酸酯,在体内缓慢的吸收、水解,达到延效和长效的目的,可每隔23周注射一次,特别适用于长时间治疗且服药不合作的患者。二、噻吨类药物结构特点将吩噻嗪母核的10位氮原子换成sp3杂化的碳原子,并通过双键与侧链相连得到噻吨类抗精神病药物顺反异构 该类药物的顺反(Z)和反式(E)异构体活性不同,顺式体抗精神病活性是反式体的8倍,因顺式体的构象与多巴胺更相似同系物将吩噻嗪类药物的5位硫原子换成其电子等排体CH2CH2或CH=CH-,同时将10位氮原子换成碳原子分别构成二苯氮类和二苯环庚烯类药物,而这些药物抗抑郁作用比较强,多用于抗抑郁
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