药学课件.ppt
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1、第二章第二章 液体制剂液体制剂1第四节第四节 高分子溶液剂高分子溶液剂 一、概述一、概述高分子溶液剂:高分子溶液剂:高分子化合物溶解于溶剂中制高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。高分子可以是药物也成的均匀分散的液体制剂。高分子可以是药物也可以是辅料,以水为溶剂的高分子溶液称为可以是辅料,以水为溶剂的高分子溶液称为亲水亲水性高分子溶液剂性高分子溶液剂,或称,或称胶浆剂胶浆剂。以非水溶剂制备以非水溶剂制备的高分子溶液剂,称为的高分子溶液剂,称为非水性高分子溶液剂非水性高分子溶液剂。高。高分子溶液剂属于热力学稳定系统。分子溶液剂属于热力学稳定系统。2二、高分子溶液的性质二、高分子溶液的
2、性质1.高分子溶解性:高分子溶解性:亲水性高分子结构中许多亲水性高分子结构中许多亲水基团能与水发生水合作用,质点水化后以亲水基团能与水发生水合作用,质点水化后以分子状态分散在水中形成高分子溶液,常称亲分子状态分散在水中形成高分子溶液,常称亲水胶体溶液。玉米朊等分子中非极性基因数目水胶体溶液。玉米朊等分子中非极性基因数目多,能分散在半极性或非极性溶剂中,称高分多,能分散在半极性或非极性溶剂中,称高分子非水溶液,如玉米朊乙醇溶液。高分子的溶子非水溶液,如玉米朊乙醇溶液。高分子的溶解与低分子化合物的溶解不同,其过程缓慢,解与低分子化合物的溶解不同,其过程缓慢,一般存在有限溶胀过程和无限溶胀两个阶段。
3、一般存在有限溶胀过程和无限溶胀两个阶段。32.高分子的荷电性:高分子的荷电性:溶液中的高分子因其分子溶液中的高分子因其分子上某些基团解离而荷正或负电。一些高分子所带上某些基团解离而荷正或负电。一些高分子所带电荷受溶液电荷受溶液pH值影响,如蛋白质水溶液值影响,如蛋白质水溶液pHPI时时蛋白质带负电,蛋白质带负电,pHPI时蛋白质带正电,时蛋白质带正电,pH=PI时蛋白质不带电,此时溶液粘度、渗透压、溶解时蛋白质不带电,此时溶液粘度、渗透压、溶解度、电导等都变为最小值。高分子溶液的这种性度、电导等都变为最小值。高分子溶液的这种性质,在药剂学中有重要意义。质,在药剂学中有重要意义。二、高分子溶液的
4、性质二、高分子溶液的性质43.高分子的渗透压:高分子的渗透压:亲水性高分子溶液与溶亲水性高分子溶液与溶胶不同,有较高的渗透压,渗透压的大小与高胶不同,有较高的渗透压,渗透压的大小与高分子溶液的浓度有关。分子溶液的浓度有关。4.高分子溶液的粘度与分子量:高分子溶液的粘度与分子量:高分子溶液高分子溶液是粘稠性流体,其粘度与分子量、浓度、溶剂是粘稠性流体,其粘度与分子量、浓度、溶剂性质等有关,可根据高分子溶液的粘度来测定性质等有关,可根据高分子溶液的粘度来测定高分子化合物的分子量。高分子化合物的分子量。二、高分子溶液的性质二、高分子溶液的性质55.高分子溶液的聚结特性:高分子溶液的聚结特性:亲水性高
5、分子上的大亲水性高分子上的大量亲水基能与水形成牢固的水化膜,可阻止高分子量亲水基能与水形成牢固的水化膜,可阻止高分子化合物分子之间的相互凝聚,使高分子溶液处于稳化合物分子之间的相互凝聚,使高分子溶液处于稳定状态。但高分子的水化膜和荷电发生变化时易出定状态。但高分子的水化膜和荷电发生变化时易出现聚结沉淀,现聚结沉淀,加入大量电解质加入大量电解质盐析;盐析;加入加入脱水剂脱水剂聚结;聚结;盐类、盐类、pH值、絮凝剂及射线值、絮凝剂及射线等使高分子化合物凝结沉淀等使高分子化合物凝结沉淀絮凝;絮凝;带相反电带相反电荷的两种高分子溶液混合时荷的两种高分子溶液混合时凝结沉淀。凝结沉淀。二、高分子溶液的性质
6、二、高分子溶液的性质66.胶凝性:胶凝性:一些亲水性高分子溶液,在温热条一些亲水性高分子溶液,在温热条件下为粘稠性流动液体,当温度降低时,高分子件下为粘稠性流动液体,当温度降低时,高分子溶液就形成网状结构,分散介质水被全部包含在溶液就形成网状结构,分散介质水被全部包含在网状结构中,形成了不流动的半固体状物,称为网状结构中,形成了不流动的半固体状物,称为凝胶,如凝胶,如软胶囊的囊壳。形成凝胶的过程称为软胶囊的囊壳。形成凝胶的过程称为胶胶凝凝。因凝胶失去网状结构中的水分时体积缩小所因凝胶失去网状结构中的水分时体积缩小所形成的干燥固体称形成的干燥固体称干胶干胶。二、高分子溶液的性质二、高分子溶液的性
7、质7三、常用的一些高分子溶液三、常用的一些高分子溶液天然高分子溶液:天然高分子溶液:醋酸纤维素、醋酸纤维素酞醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维酸酯、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素等素、羟丙基纤维素等合成高分子溶液:合成高分子溶液:聚丙烯酸和聚丙烯酸钠、卡聚丙烯酸和聚丙烯酸钠、卡波沫、波沫、丙烯酸树脂、聚乙烯醇、聚维酮、丙烯酸树脂、聚乙烯醇、聚维酮、乙烯乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙二醇、泊洛沙姆等醋酸乙烯共聚物、聚乙二醇、泊洛沙姆等8四、高分子溶液的制备四、高分子溶液的制备工艺:称量工艺:称量溶胀溶胀溶解溶解质量检查质量检查分装分装 制备时高分
8、子制备时高分子首先要首先要经过经过溶溶胀胀(水化膨(水化膨胀胀的的有限溶有限溶胀过胀过程),然后溶程),然后溶胀过胀过程程继续继续至至最后使高最后使高分子以分子形式溶解在水中形成高分子溶液(无分子以分子形式溶解在水中形成高分子溶液(无限溶限溶胀过胀过程)。无限溶程)。无限溶胀胀常需常需搅搅拌或加拌或加热热等等过过程程才能完成。形成高分子溶液的才能完成。形成高分子溶液的这这一一过过程称程称为为胶溶。胶溶。胶溶胶溶过过程的快慢取决于高分子的性程的快慢取决于高分子的性质质及工及工艺艺条件。条件。9制备中的影响因素:制备中的影响因素:药物的溶解过程药物的溶解过程 高分子药物的粉碎度高分子药物的粉碎度
9、电荷的影响电荷的影响 高分子溶液的稳定性高分子溶液的稳定性久置或受外界因素的影响久置或受外界因素的影响易聚结发生沉淀,故不宜易聚结发生沉淀,故不宜大量配制大量配制四、高分子溶液的制备四、高分子溶液的制备10处方分析处方分析:胃蛋白酶合剂胃蛋白酶合剂 处方处方胃蛋白酶(胃蛋白酶(1:3000)20 g稀盐酸稀盐酸 20 ml单糖浆单糖浆 100 ml 橙皮酊橙皮酊 20 ml5%羟苯乙酯醇液羟苯乙酯醇液 10 ml纯水加至纯水加至 1000 ml 四、高分子溶液的制备四、高分子溶液的制备11处方分析处方分析:胃蛋白酶合剂胃蛋白酶合剂 制法制法 将单糖浆和稀盐酸加入将单糖浆和稀盐酸加入800 ml
10、纯水纯水中搅匀,再将胃蛋白酶撒于液面,使其自然膨胀、中搅匀,再将胃蛋白酶撒于液面,使其自然膨胀、溶解。然后将橙皮酊缓缓加入溶液中,取事先用溶解。然后将橙皮酊缓缓加入溶液中,取事先用100 ml纯化水已溶解好的羟苯乙酯溶液,缓缓加纯化水已溶解好的羟苯乙酯溶液,缓缓加入上述溶液中,再加纯水至全量,搅匀即得。本入上述溶液中,再加纯水至全量,搅匀即得。本品用于缺乏胃蛋白酶或消化功能降低引起的消化品用于缺乏胃蛋白酶或消化功能降低引起的消化不良症。不良症。四、高分子溶液的制备四、高分子溶液的制备12处方分析处方分析:胃蛋白酶合剂胃蛋白酶合剂 注意事项注意事项 胃蛋白酶在胃蛋白酶在pH 1.52.5时分解蛋
11、白的活时分解蛋白的活力最强;合剂中盐酸含量不可超过力最强;合剂中盐酸含量不可超过0.5%,以免,以免使胃蛋白酶失活,故用稀盐酸调使胃蛋白酶失活,故用稀盐酸调pH值。值。配制时应将胃蛋白酶分撒于液面上,使配制时应将胃蛋白酶分撒于液面上,使其自然膨胀,不可猛烈振摇或搅拌,以防止粘其自然膨胀,不可猛烈振摇或搅拌,以防止粘结成团使其活性降低。结成团使其活性降低。四、高分子溶液的制备四、高分子溶液的制备13处方分析处方分析:胃蛋白酶合剂胃蛋白酶合剂 一般不宜过滤,因为胃蛋白酶在酸性溶液一般不宜过滤,因为胃蛋白酶在酸性溶液中带正电(中带正电(PI PI 2.753.00),),而湿润的滤纸或棉而湿润的滤纸
12、或棉花带负电,有吸附作用。必要时可在滤纸润湿后花带负电,有吸附作用。必要时可在滤纸润湿后加稀盐酸少量冲洗以中和电荷,消除吸附现象。加稀盐酸少量冲洗以中和电荷,消除吸附现象。应用冷纯水配制,因为应用冷纯水配制,因为50 C以上胃蛋白以上胃蛋白酶会产生沉淀,且高于室温贮存会降低活性。酶会产生沉淀,且高于室温贮存会降低活性。四、高分子溶液的制备四、高分子溶液的制备14第五节第五节 溶胶剂溶胶剂 一、概述一、概述溶胶剂溶胶剂:固体药物以多分子聚集体分散于固体药物以多分子聚集体分散于水中形成的非均相液体制剂,又称疏水胶体溶水中形成的非均相液体制剂,又称疏水胶体溶液液。分散相质点大小与高分子溶液剂一样,在
13、分散相质点大小与高分子溶液剂一样,在1100 nm之间,但其水化作用很弱,质点与溶之间,但其水化作用很弱,质点与溶剂之间存在相界面,属于剂之间存在相界面,属于热力学不稳定系统热力学不稳定系统。溶胶剂的质点小,分散度大,药效会增大或异溶胶剂的质点小,分散度大,药效会增大或异常,目前在临床应用不多,但溶胶的性质在药常,目前在临床应用不多,但溶胶的性质在药剂学中却非常重要。剂学中却非常重要。15二、溶胶剂的构造和性质二、溶胶剂的构造和性质(一)(一)溶胶的双电层构造溶胶的双电层构造:反离子反离子-吸附层吸附层-扩散扩散层层-双电层双电层-电位电位-电泳。电泳。(二)溶胶的性质(二)溶胶的性质光学性光
14、学性质质:丁丁铎铎尔尔效效应应-光散射光散射-混混浊浊程度程度-浊浊度度电电学性学性质质:界面界面动电现动电现象象-电电泳泳现现象象动动力学性力学性质质:布朗运布朗运动动稳定性:稳定性:热力学不稳定系统和动力学稳定性热力学不稳定系统和动力学稳定性16三、溶胶剂的制备三、溶胶剂的制备1.1.溶胶剂的制备溶胶剂的制备 (1 1)分散法:)分散法:机械分散法机械分散法,常用转速达,常用转速达10000 r/min10000 r/min的胶体的胶体磨进行制备,将分散药物、分散介质以及稳定剂磨进行制备,将分散药物、分散介质以及稳定剂加入胶体磨中,经研磨后流出即可。加入胶体磨中,经研磨后流出即可。胶溶法胶
15、溶法:使新生的粗分散粒子重新分散。:使新生的粗分散粒子重新分散。超声分散法超声分散法,用,用20 kHz20 kHz以上超声波所产生的能以上超声波所产生的能量使粗分散粒子分散成溶胶剂。量使粗分散粒子分散成溶胶剂。17(2 2)凝聚法:)凝聚法:物理凝聚法物理凝聚法,改变分散介质的性质使溶解的,改变分散介质的性质使溶解的药物凝聚成为溶胶;药物凝聚成为溶胶;化学凝聚法化学凝聚法,借助氧化、还原、水解、复分,借助氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶。解等化学反应制备溶胶。三、溶胶剂的制备三、溶胶剂的制备18(1)(1)溶胶胶粒的分散度:溶胶胶粒的分散度:一般用设备反复粉碎,一般用设备反复粉碎,
16、直至胶粒大小合适为止。直至胶粒大小合适为止。(2)(2)胶粒的聚集性:胶粒的聚集性:胶粒大小在胶粒大小在1100 nm,分分散度高,粒子表面能大,聚集性增强,需加稳定散度高,粒子表面能大,聚集性增强,需加稳定剂进行保护,以防止粒子聚结变大。剂进行保护,以防止粒子聚结变大。(3)(3)电电解解质质的影响:的影响:溶胶的稳定性和溶胶的稳定性和-电位高电位高低关系密切,在选择电解质时要根据胶粒表面所低关系密切,在选择电解质时要根据胶粒表面所能吸附离子的电荷种类而定。能吸附离子的电荷种类而定。2.溶胶剂制备的影响因素溶胶剂制备的影响因素19第六节第六节 混悬剂混悬剂 一、概述一、概述1.混悬剂混悬剂:
17、难溶性固体药物以微粒状态分难溶性固体药物以微粒状态分散于液体介质中而形成的非均相液体制剂,也散于液体介质中而形成的非均相液体制剂,也包括干混悬剂。包括干混悬剂。2.干混悬剂:干混悬剂:难溶性固体药物与适宜辅料难溶性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物,临用时加水振摇即可分制成粉状物或粒状物,临用时加水振摇即可分散成混悬液的制剂。有利于解决混悬剂在保存散成混悬液的制剂。有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题。过程中的稳定性问题。203.混悬剂特点:混悬剂特点:其属于热力学和动力学均其属于热力学和动力学均不稳定的系统。微粒直径大多在不稳定的系统。微粒直径大多在0.510 m之间,之间,根据具体医
18、疗要求,有的药物微粒也可小于根据具体医疗要求,有的药物微粒也可小于0.5 m或大于或大于10 m。口服的液体分散介质大多为口服的液体分散介质大多为水,也可加入适宜口服的其它液体分散介质或水,也可加入适宜口服的其它液体分散介质或助悬剂等,可减少药物不良味道,改善口感。助悬剂等,可减少药物不良味道,改善口感。主要存在物理稳定性问题,药物微粒分散度大主要存在物理稳定性问题,药物微粒分散度大使微粒表面自由能高而处于不稳定状态,疏水使微粒表面自由能高而处于不稳定状态,疏水性药物混悬剂比亲水性药物稳定性问题更大。性药物混悬剂比亲水性药物稳定性问题更大。214.混悬剂的使用条件:混悬剂的使用条件:难溶性药物
19、需制难溶性药物需制成液体制剂临床应用时;成液体制剂临床应用时;药物的剂量超过了药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时;溶解度而不能以溶液剂形式应用时;两种溶两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时;液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时;为了使药物产生缓释作用等条件下,都可以为了使药物产生缓释作用等条件下,都可以考虑制成混悬剂。考虑制成混悬剂。但为了安全起见,毒剧药或剂量小的药物但为了安全起见,毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。不应制成混悬剂使用。225.混悬剂的质量要求:混悬剂的质量要求:药物本身的化学性质应稳定,在使用或药物本身的化学性质应稳定,在使用或贮存期间含量应
20、符合要求;贮存期间含量应符合要求;混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求;有不同要求;粒子的沉降速度应缓慢,沉降后不应有粒子的沉降速度应缓慢,沉降后不应有结块现象,轻摇后应迅速均匀分散;结块现象,轻摇后应迅速均匀分散;应有一定的粘度;应有一定的粘度;外用混悬剂应容易涂布。外用混悬剂应容易涂布。23二、混悬剂的物理稳定性及其影响因素二、混悬剂的物理稳定性及其影响因素1.1.混悬粒子的沉降速度混悬粒子的沉降速度2.2.混悬粒子的荷电与水化混悬粒子的荷电与水化3.3.絮凝与反絮凝絮凝与反絮凝4.4.结晶增长与晶型转化结晶增长与晶型转化5.5.分散相的浓度和温度
21、分散相的浓度和温度24混悬剂中微粒沉降有两种情况:混悬剂中微粒沉降有两种情况:自由沉降自由沉降,没有明显的沉降面;没有明显的沉降面;絮凝沉降絮凝沉降,有明显的沉降面。,有明显的沉降面。增加混悬剂的动力学稳定性的方法:增加混悬剂的动力学稳定性的方法:减小粒减小粒径径和和增加分散介质粘度增加分散介质粘度。混悬粒子的沉降速度混悬粒子的沉降速度Stokes定律:定律:25混悬粒子的荷电与水化混悬粒子的荷电与水化粒子表面分子解离或吸附离子带电粒子表面分子解离或吸附离子带电-双电层结双电层结构构-电位电位-静电排斥静电排斥-阻止聚集;带电粒子水化作阻止聚集;带电粒子水化作用用-水化膜水化膜-进一步阻止聚集
22、。进一步阻止聚集。粒子带电量和水化作用的强弱随双电层厚度粒子带电量和水化作用的强弱随双电层厚度而变化。加入电解质而变化。加入电解质-双电层的扩散层双电层的扩散层-电位电位-稳稳定性定性。临界。临界电位下,粒子呈疏松絮凝状,不结电位下,粒子呈疏松絮凝状,不结块,振摇即可重新分散,可用加入电解质调节临块,振摇即可重新分散,可用加入电解质调节临界界电位的方法使粒子絮凝以增加混悬剂稳定性。电位的方法使粒子絮凝以增加混悬剂稳定性。26混悬粒子的荷电与水化混悬粒子的荷电与水化疏水性药物粒子水化作用很弱,不能均匀分疏水性药物粒子水化作用很弱,不能均匀分散在水中,且对电解质敏感;亲水性药物微粒除散在水中,且对
23、电解质敏感;亲水性药物微粒除荷电外,本身具有水化作用,受电解质影响较小。荷电外,本身具有水化作用,受电解质影响较小。可通过加入表面活性剂降低固可通过加入表面活性剂降低固-液界面张力,液界面张力,增加润湿性,来加强粒子分散作用。离子型表面增加润湿性,来加强粒子分散作用。离子型表面活性剂还可改变粒子活性剂还可改变粒子电位,低浓度时主要降低电位,低浓度时主要降低表面自由能以增加粒子亲水性,高浓度时主要是表面自由能以增加粒子亲水性,高浓度时主要是改变粒子电性质。控制表面活性剂浓度可增加稳改变粒子电性质。控制表面活性剂浓度可增加稳定性。定性。27絮凝与反絮凝絮凝与反絮凝分散度大的微粒具有很高的表面由自能
24、,其分散度大的微粒具有很高的表面由自能,其表面自由能有自发降低表面自由能有自发降低的趋势。的趋势。加适当电解质使加适当电解质使电位电位,微粒间电荷排斥,微粒间电荷排斥。达一定达一定电势,微粒形成疏松的絮状聚集体,可电势,微粒形成疏松的絮状聚集体,可使混悬剂处于稳定状态。使混悬剂处于稳定状态。一般应控制一般应控制电势在电势在2025mV范围内。范围内。混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝絮凝。加入的电解质称为加入的电解质称为絮凝剂絮凝剂。28絮凝与反絮凝絮凝与反絮凝相对于非絮凝状态,相对于非絮凝状态,絮凝状态的特点絮凝状态的特点:沉降:沉降速度快,有明显的沉降面,
25、沉降体积大,经振摇速度快,有明显的沉降面,沉降体积大,经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。后能迅速恢复均匀的混悬状态。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使絮凝向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝反絮凝。加入。加入的电解质称为的电解质称为反絮凝剂反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。与絮凝剂相同。29粒子间存在粒子间存在静电斥力静电斥力-范德华力引力范德华力引力的平衡。的平衡。当两个运动的微粒接近时电荷的斥力增大,引力当两个运动的微粒接近时电荷的斥力增大,引力也增大。也增大。絮凝与反絮凝絮凝与反絮凝混悬剂
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