《微型包囊》PPT课件.ppt
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1、 微囊的制备技术 药剂教研室药剂教研室 吴琳华吴琳华第一第一节节概概述述 一、一、概念概念 微型包囊微型包囊:(microcapsules)microcapsules)利用天然或合成的高分子材料利用天然或合成的高分子材料 (囊材囊材)作囊膜壁壳,作囊膜壁壳,将固体或液态药物将固体或液态药物(囊芯物囊芯物)包裹包裹而成的微型胶囊而成的微型胶囊(简简称称微囊微囊)。制备微型包囊技术制备微型包囊技术微囊化微囊化(microencapsulation)n微球微球 (microspheres)(microspheres):药物药物溶解溶解(或或)分散分散在高分子材料基质中,在高分子材料基质中,形成骨架型
2、微小的形成骨架型微小的球状实体球状实体 。n微囊微球外观:呈粒状或圆球形,微囊微球外观:呈粒状或圆球形,一般直径在一般直径在 5-400m5-400m之间。之间。n粒径在微米级粒径在微米级:微囊、微球;(微粒)微囊、微球;(微粒)n粒径在纳米级:粒径在纳米级:纳米囊纳米囊、纳米球纳米球。(纳米粒)。(纳米粒)一、一、概概念念 微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型无缝胶囊,是近几十年来发展起来的一种新技术。无缝胶囊,是近几十年来发展起来的一种新技术。微型胶囊最初用于微型胶囊最初用于“无碳复写纸无碳复写纸”的生产,的生产,2020世纪世纪6060
3、年年代代初初开开始始用用于于药药物物包包裹裹。目目前前,国国内内外外有有数数十十种种药药物物被被包包裹裹成成微微囊囊制制成成各各种种制制剂剂,是是很很有有发发展展潜潜力力的的一一种种新型技术。新型技术。此外,微囊化技术广泛用于农业、食品、石油、此外,微囊化技术广泛用于农业、食品、石油、印刷、印染、照相及日用品工业等方面。印刷、印染、照相及日用品工业等方面。二、研究进展二、研究进展 微囊化技术的进展微囊化技术的进展:n第一阶段第一阶段:主要用于掩盖药物的不良气味或口味,提:主要用于掩盖药物的不良气味或口味,提高药物的稳定性等方面,粒径一般为高药物的稳定性等方面,粒径一般为5-2000m5-200
4、0m。n第二阶段第二阶段:主要用于控制药物释放,主要用于控制药物释放,粒径减小到粒径减小到1-250m1-250m,n第三阶段第三阶段:主要是靶向给药的纳米囊,主要是靶向给药的纳米囊,粒径为粒径为1-1000nm1-1000nm。二、研究进展二、研究进展1 1、掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味(鱼肝油、大蒜素等)鱼肝油、大蒜素等)2 2、提高药物稳定性提高药物稳定性(-胡萝卜素、薄荷脑等)胡萝卜素、薄荷脑等)3 3、防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激 (尿激酶、胰岛素、红霉素、吲哚美辛、氯化钾等(尿激酶、胰岛素、红霉素、吲哚美辛、氯化钾等)4
5、4、使液体药物固化便于应用和贮存使液体药物固化便于应用和贮存 (油类、脂溶性维生素等)(油类、脂溶性维生素等)三、微囊化的特点三、微囊化的特点5 5、减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化(阿司匹林与扑尔敏配伍(阿司匹林与扑尔敏配伍)6 6、缓释或控释药物缓释或控释药物(吲哚美辛缓释微囊等)吲哚美辛缓释微囊等)7 7、使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区(肺靶向汉防己甲素微囊)肺靶向汉防己甲素微囊)8 8、可将活细胞或生物活性物质包囊可将活细胞或生物活性物质包囊(破伤风类毒素)破伤风类毒素)三、微囊化的特点三、微囊化的特点一、一、囊芯物囊芯物(core material)(core mate
6、rial)药物药物:液体液体(溶液、乳状液或混悬液)、(溶液、乳状液或混悬液)、固体固体附加剂附加剂:稳定剂、稀释剂稳定剂、稀释剂:提高微囊化质量:提高微囊化质量 阻滞剂、促进剂阻滞剂、促进剂:控制释放速率:控制释放速率 增塑剂增塑剂:改善囊膜可塑性改善囊膜可塑性第二节第二节 微囊的组成微囊的组成囊心物的混合方式囊心物的混合方式 主药主药+附加剂附加剂 主药微囊化主药微囊化+附加剂附加剂 A A药药+B+B药药+.+.+附加剂附加剂A A药微囊化药微囊化+B+B药微囊化药微囊化+附加剂附加剂混合混合注意注意:囊心物与囊材的比例要适当,囊心物过少,:囊心物与囊材的比例要适当,囊心物过少,则生成无
7、囊心物的空囊。则生成无囊心物的空囊。微囊化微囊化二、二、囊材囊材(coatingmaterial)用于包裹囊心物所需的材料称为囊材。用于包裹囊心物所需的材料称为囊材。对囊材的一般要求:对囊材的一般要求:性质稳定;性质稳定;有适宜的释药速度;有适宜的释药速度;无毒、无刺激;无毒、无刺激;能与药物配伍,不影响药物的药理作用及含量测定;能与药物配伍,不影响药物的药理作用及含量测定;有一定强度和可塑性,能完全包裹囊芯物;有一定强度和可塑性,能完全包裹囊芯物;具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等。具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等。囊材囊材(高分子材料)(高分子材料)天然天然半合成半合
8、成合成合成明胶明胶阿拉伯胶阿拉伯胶海藻酸钠海藻酸钠壳聚糖壳聚糖羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠(CMC-Na)甲基纤维素甲基纤维素(MC)乙基纤维素乙基纤维素(EC)羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(HPMC)醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯(CAP)生物不降解生物不降解聚酰胺、聚酰胺、硅橡胶硅橡胶可生物降解可生物降解聚乳酸(聚乳酸(PLA)聚羟基乙酸(聚羟基乙酸(PGA)聚乳酸和聚羟基乙酸缩合物(聚乳酸和聚羟基乙酸缩合物(PLGAPLGA)聚碳酸酯聚碳酸酯聚氨基酸聚氨基酸不受不受pHpH影响影响一定一定pHpH下溶解下溶解聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂聚乙烯醇聚乙烯醇(PVA)最常用,性质稳定、无毒、成膜性好
9、最常用,性质稳定、无毒、成膜性好。明胶明胶 制备用量制备用量 2020100g/L100g/L。加甘油、丙二醇(增塑剂)改变弹性。加甘油、丙二醇(增塑剂)改变弹性。酸法明胶(酸法明胶(A A型)的等电点:型)的等电点:7-97-9;碱法明胶(碱法明胶(B B型)的等电点:型)的等电点:阿拉伯胶阿拉伯胶 制备用量为制备用量为 2020100g/L100g/L,常常与明胶等量配合使用与明胶等量配合使用,亦可与白蛋白配合作复合材料。,亦可与白蛋白配合作复合材料。海藻酸钠海藻酸钠 常用常用CaClCaCl2 2固化成囊;固化成囊;可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。
10、壳聚糖壳聚糖 生物降解性和成膜性优良。生物降解性和成膜性优良。1、天然高分子囊材天然高分子囊材2、半合成高分子材料半合成高分子材料羧甲基纤维素钠:羧甲基纤维素钠:常与明胶配合作复合囊材,常与明胶配合作复合囊材,配比配比 CMC-Na(1-5g/L)CMC-Na(1-5g/L):明胶(:明胶(30g/L30g/L)=2=2:1 1甲基纤维素:甲基纤维素:用量为用量为10-30g/L10-30g/L,亦可与明胶、,亦可与明胶、CMC-Na CMC-Na、PVPPVP等配合作复合囊材。等配合作复合囊材。乙基纤维素:乙基纤维素:遇强酸易水解,遇强酸易水解,不适宜强酸性物质。不适宜强酸性物质。纤维醋法酯
11、:纤维醋法酯:可单独使用(可单独使用(30g/L30g/L左右)或与明胶配合。左右)或与明胶配合。羟丙甲纤维素:羟丙甲纤维素:能溶于冷水成为粘性溶液,长期贮存稳定。能溶于冷水成为粘性溶液,长期贮存稳定。(1)(1)生物不降解囊材生物不降解囊材 不受不受pHpH值影响:值影响:聚酰胺、硅橡胶聚酰胺、硅橡胶等。等。在一定在一定pHpH条件下条件下溶解溶解:聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇(PVA)(PVA)(2)(2)可生物降解囊材可生物降解囊材 聚碳酸酯、聚氨基酸、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸(聚乳酸(PLAPLA)、)、聚羟基乙酸(聚羟基乙酸(PGAPGA)、)、聚乳酸聚羟基乙酸共聚
12、物(聚乳酸聚羟基乙酸共聚物(PLGAPLGA)特点:无毒、成膜性好、化学稳定性高,可用于注射。特点:无毒、成膜性好、化学稳定性高,可用于注射。3、合成高分子囊材合成高分子囊材第三节第三节 微囊的制备方法微囊的制备方法物理化学法物理化学法微囊化的方法微囊化的方法物理机械法物理机械法化学法化学法单凝聚法单凝聚法复凝聚法复凝聚法溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法改变温度法改变温度法液中干燥法液中干燥法喷雾干燥法喷雾干燥法空气悬浮法空气悬浮法喷雾凝结法喷雾凝结法多孔离心法多孔离心法锅包衣法锅包衣法界面缩聚法界面缩聚法辐射化学法辐射化学法微囊化的方法微囊化的方法一、物理化学法(相分离法)一、物理化学法(相分离法
13、)在液相中进行,囊心物与囊材在在液相中进行,囊心物与囊材在一定条件一定条件下形成新相析出。下形成新相析出。囊心物分散囊心物分散囊材的加入囊材的加入囊材的沉积囊材的沉积囊材的固化囊材的固化囊材囊材改改变变条条件件胶胶联联固固化化囊心物囊心物机机械械搅搅拌拌囊材丰富相囊材丰富相微囊化的方法微囊化的方法(物理化学法)物理化学法)(一)(一)单凝聚法单凝聚法(simple coacervation)(simple coacervation)以以一种一种高分子材料作为囊材(如明胶),将囊心物高分子材料作为囊材(如明胶),将囊心物分散到水溶液中,然后加入分散到水溶液中,然后加入凝聚剂凝聚剂以以降低降低高分
14、子材料的高分子材料的溶解度溶解度而凝聚成囊的方法。而凝聚成囊的方法。凝聚剂:强亲水性凝聚剂:强亲水性 电解质(电解质(NaNa2 2SOSO4 4水溶液等)水溶液等)非电解质(乙醇丙酮等)非电解质(乙醇丙酮等)囊心物必须囊心物必须不溶于水不溶于水或或凝聚剂凝聚剂中。中。物理化学法物理化学法(单凝聚法单凝聚法)1 1、原理:、原理:n明胶分子明胶分子水合膜水合膜的的水分子水分子与凝聚剂结合与凝聚剂结合,分子间形成分子间形成氢键,氢键,明胶溶解度降低明胶溶解度降低,最后从溶液中析出而凝聚形,最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。成微囊。n凝聚是可逆的凝聚是可逆的,解除促进凝聚的条件(例如:加水稀,解除促
15、进凝聚的条件(例如:加水稀释),可发生解凝聚,微囊消失。释),可发生解凝聚,微囊消失。利用可逆性,多次进行凝聚与解凝聚利用可逆性,多次进行凝聚与解凝聚,可得到满意的微可得到满意的微囊形状。囊形状。n可包裹可包裹水不溶性水不溶性固体颗粒固体颗粒或或液体液体。2.2.单凝聚法的工艺流程胶联剂胶联剂凝聚剂凝聚剂?加量为总体加量为总体积的积的3 3倍倍单凝聚法单凝聚法:3、成囊条件成囊条件凝聚系统的组成凝聚系统的组成 用三元相图来寻找成囊用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的系统产生凝聚的组成范围组成范围。明胶明胶10%10%硫酸钠硫酸钠10%10%水水80%80%透明区透明区胶凝区胶凝区单凝聚区单凝聚区
16、单凝聚法单凝聚法:3、成囊条件成囊条件明胶溶液的浓度和温度明胶溶液的浓度和温度 增加增加明胶溶液的明胶溶液的浓度浓度可加速胶凝,浓度降低到一定程度就不能胶凝。可加速胶凝,浓度降低到一定程度就不能胶凝。同一浓度时同一浓度时温度温度愈愈低低愈易胶凝,而高过某一温度则不能胶凝。愈易胶凝,而高过某一温度则不能胶凝。明明胶胶单单凝凝聚聚时时的的温温度度不不同同,微微囊囊中中药药物物的的收收率率、粒粒径径大大小小和和分分布布均均不不同同。(见下表)(见下表)明胶单凝聚成囊在不同温度时的产率、粒径大小及分布明胶单凝聚成囊在不同温度时的产率、粒径大小及分布 温度温度()40 45 50 55 60 40 45
17、 50 55 60 产率(产率(%)74 95 63 72 5874 95 63 72 58粒径粒径5.5um5.5um率(率(%)37.4 33 65 37.4 33 65 2um 2um 2um2um单凝聚法单凝聚法:3、成囊条件成囊条件药物及凝聚相的性质药物及凝聚相的性质 单凝聚法在水性介质中成囊;所以要求药物:单凝聚法在水性介质中成囊;所以要求药物:难溶于水难溶于水,否则只存在于水相,不能混悬于凝聚相中成囊。,否则只存在于水相,不能混悬于凝聚相中成囊。如淀粉、硅胶都因过分亲水而不能成囊。如淀粉、硅胶都因过分亲水而不能成囊。但但不能过分疏水不能过分疏水,否则仅形成不含药物的空囊(因药物既
18、不能混悬,否则仅形成不含药物的空囊(因药物既不能混悬于水相又不能混悬于凝聚相中,也不能成囊)。于水相又不能混悬于凝聚相中,也不能成囊)。如如双炔失碳酯双炔失碳酯加入司盘加入司盘2020,增加其亲水性,使其成囊。成囊时,增加其亲水性,使其成囊。成囊时 系统含有互不溶解的系统含有互不溶解的药物、凝聚相药物、凝聚相和和水水三相;三相;微微囊囊化化的的难难易易取取决决于于明明胶胶同同药药物物的的亲亲和和力力,强强则则易易被被微微囊囊化化。(可由界面张力说明)(可由界面张力说明)。23 CLCL药物与水相的界面张力药物与水相的界面张力CNCN药物与凝聚相的界面张力药物与凝聚相的界面张力LNLN水相与凝聚
19、相的界面张力水相与凝聚相的界面张力 接触角接触角体系平衡时的关系:体系平衡时的关系:C CL L =C CN N +LNLNcoscos凝聚相凝聚相完全铺展完全铺展在药物界面上的条件:在药物界面上的条件:=0=0即即C CL L =C CN N +LNLN当当9090 00时时可凝聚成囊。(药物表面粗糙并升温。可降低可凝聚成囊。(药物表面粗糙并升温。可降低)LNLN 应尽量小应尽量小,使凝聚相形成小球状液滴。如,使凝聚相形成小球状液滴。如CAPCAP单凝聚时的升温单凝聚时的升温和加水;明胶单凝聚时加入醋酸。和加水;明胶单凝聚时加入醋酸。LNLN单凝聚法单凝聚法:3、成囊条件成囊条件凝聚囊的流动
20、性及其与水相间的界面张力凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力 为了得到良好的球形微囊,凝聚后的凝聚囊应有一定的为了得到良好的球形微囊,凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性流动性,使凝聚囊易于分散呈小球。使凝聚囊易于分散呈小球。增加流动性的方法:增加流动性的方法:降低凝聚囊降低凝聚囊-水相间的界面张力。水相间的界面张力。例例如如:A A型型明明胶胶制制备备囊囊时时,通通常常保保持持溶溶液液的的pHpH在在3.23.23.83.8之之间间,才才能能得得到到好好的的球球型型。因因为为这这时时明明胶胶分分子子中中有有较较多多的的-NH-NH3+3+离离子子,可可吸吸附附较较多多的的水水分分子子,降降低低凝凝
21、聚聚相相与与水水相相间间的的界界面面张张力力,凝凝聚聚囊囊的的流流动动性可以得到改善,以利形成球形。性可以得到改善,以利形成球形。单凝聚法单凝聚法3、成囊条件成囊条件 固化固化 常用固化剂:常用固化剂:甲醛:(碱性条件)甲醛:(碱性条件)通过通过胺醛缩合反应胺醛缩合反应使明胶分子互相交联固化,使明胶分子互相交联固化,最佳最佳pHpH为为8-98-9。胶联不足微囊易粘连,胶联过度则脆性过大。胶联不足微囊易粘连,胶联过度则脆性过大。戊二醛:(非碱性条件)戊二醛:(非碱性条件)中性介质中使用,通过中性介质中使用,通过希夫反应希夫反应使明胶分子使明胶分子 互相交联固化。互相交联固化。单凝聚法单凝聚法:
22、4、影响成囊的因素影响成囊的因素凝聚剂的种类和凝聚剂的种类和pHpH值值 凝聚剂的种类凝聚剂的种类 a.a.非电解质(醇类)非电解质(醇类):碳链愈长愈易凝聚。碳链愈长愈易凝聚。b b.电解质电解质:阴离子阴离子对胶凝起主要作用,强弱次序为对胶凝起主要作用,强弱次序为:枸橼酸枸橼酸 酒石酸酒石酸 硫酸硫酸 醋酸醋酸 氯化物氯化物 硝酸硝酸 溴化物溴化物 碘化物碘化物 阳离子阳离子也有胶凝作用,电荷数也有胶凝作用,电荷数高高胶凝作用胶凝作用强强。凝聚剂的种类凝聚剂的种类明胶分子量(万)明胶分子量(万)pH甲醇甲醇3-56-8乙醇乙醇36-104-56-868异丙醇异丙醇3-54-1268-12叔
23、丁醇叔丁醇3-58-1268-12三氧六环三氧六环3-52-1262,6-12硫酸钠硫酸钠(与(与pHpH无关)无关)3-62-12 不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pHpH不同不同成囊的成囊的pHpH28 单凝聚法单凝聚法:4.影响成囊的因素影响成囊的因素药物的性质药物的性质 药物与明胶要有亲和力,吸附明胶的量要足够。药物与明胶要有亲和力,吸附明胶的量要足够。增塑剂的影响增塑剂的影响 加入增塑剂使微囊加入增塑剂使微囊可塑性可塑性和和分散性分散性好,好,不粘连不粘连。常用增塑剂:常用增塑剂:山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油29 使
24、使用用带带相相反反电电荷荷的的两两种种高高分分子子材材料料作作为为复复合合囊囊材材,在在一一定定条条件件下下胶胶联联且且与与囊囊心心物物凝聚成囊的方法。凝聚成囊的方法。复凝聚法是经典的微囊化法,复凝聚法是经典的微囊化法,适合于适合于难溶性药物难溶性药物的微囊化。的微囊化。物理化学法物理化学法(二)二)复凝聚法复凝聚法30 1、原原理理:将将溶溶液液pHpH调调至至明明胶胶的的等等电电点点以以下下使使之之带带正正电电荷荷(pH4-5)pH4-5),阿阿拉拉伯伯胶胶仍仍带带负负电电,由由于于电电荷荷互互相相吸吸引引胶胶联联成成正正负负离离子子的的络络合合物物,溶溶解解度度降降低而凝聚成囊,加水稀释
25、,加甲醛固化即得。低而凝聚成囊,加水稀释,加甲醛固化即得。物理化学法物理化学法(二二)复凝聚法复凝聚法 明胶明胶与与阿拉伯胶阿拉伯胶(或(或CMC-NaCMC-Na或或CAPCAP等多糖)等多糖)白蛋白与阿拉伯胶白蛋白与阿拉伯胶 海藻酸盐与聚赖氨酸(或壳聚糖)海藻酸盐与聚赖氨酸(或壳聚糖)海藻酸与白蛋白海藻酸与白蛋白复凝聚法复凝聚法2 2.复凝聚法的复合材料复凝聚法的复合材料3 3、复凝聚法的工艺流程 调调pH4-4.5pH4-4.5使明胶带正电使明胶带正电两种相关聚合物离子的两种相关聚合物离子的电荷截然相反电荷截然相反。如明胶带如明胶带正电荷正电荷,阿拉伯胶带阿拉伯胶带负电荷负电荷。控制包囊
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