青蒿素的制备.pptx
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1、2011年,屠呦呦在美国纽约举行的拉斯克奖颁奖仪式上领奖。黄花蒿Artemisia annua L.第1页/共24页青蒿素研究历史青蒿素的结构与抗疟机理生物合成青蒿素第2页/共24页疟疾是一种由疟原虫造成的,通过疟蚊传播的全球性急性寄生虫传染病。又称瘴气、打摆子。研究背景第3页/共24页据世界卫生组织(WHO)2011年世界疟疾报告数据,2010年全球106个疟疾流行国家和地区共有2.16亿疟疾病例,死亡65.5万人,其中86的受害者是5岁以下的儿童。2008年全球疟疾流行分布图第4页/共24页20世纪60年代为了援外和战备紧急任务的需要针对疟疾防治的要求,国家科委、中国人民解放军总后勤部于1
2、967年5月23日召开了疟疾防治药物研究工作协作会议组织全国有关卫生、医药、科研、医疗、教学、生产的60多个单位的500多位研究开展抗疟新药的研究(即523项目任务)。第5页/共24页第6页/共24页青蒿素及其衍生物的化学结构青蒿素(Artemisinin),C15H22O5,是具 有“过氧桥”结构的倍半萜内酯。它是倍半萜烯的衍生物。倍半萜烯又称倍半萜,萜烯系统(C5H8)n中n=3的一类化合物,即三个异戊二烯单位的聚合体,可分为链状、单环、三环和四环。在植物体以甲羟戊酸为原料合成。常见倍半萜类化合物:第7页/共24页第8页/共24页几种可能的抗疟机制:青蒿素类衍生物含有过氧化桥结构,在Fe(
3、)或者其他还原性物质作用下产生一些活性中间体(包括自由基、Fe(IV)=O、亲电中间体和活性氧等)这些中间体通过过氧化膜脂质、干扰线粒体的功能、烷基化、与疟原虫的 蛋白质作用等途径杀死疟原虫1.在硫酸亚铁或铁蛋白的催化下裂解产生自由基,攻击疟原虫细胞膜和胞内膜结构,或直接氧化破坏膜蛋白质分子导致细胞死亡;2.当青蒿素产生自由基后,在烷化底物存在时还能以共价键的方式与疟原虫蛋白质结合,使疟蛋白烷基化3.青蒿素显著抑制疟原虫细胞内的PfATP6酶活力(疟原虫体内唯一的SERCA型钙离子调节酶),干扰能量代谢。4.青蒿素还可能开放白细胞膜上的离子通道,使细胞内钙离子浓度升高而激活卡配因,导致胱冬酶非
4、依赖性细胞胀亡;5.青蒿素作用于疟原虫和某些肿瘤细胞,能减少钾离子内向流动,使细胞线粒体跨膜电位下降,导致促凋亡物质释放,激活胱冬酶导致细胞死亡;6.青蒿琥酯作用于HL-60早幼粒白血病细胞,抑制生存蛋白的基因表达。第9页/共24页生物代谢:青蒿素的生物合成途径属于植物类异戊二烯代谢途径。近年来的研究表明,植物类异戊二烯的生物合成至少存在两条途径,即细胞质内的甲羟戊酸途径(MVA途径)和质体内的丙酮酸/磷酸甘油醛途径。青蒿素等倍半萜类的生物合成途径属于甲羟戊酸途径。*甲羟戊酸途径(Mevalonate pathway)是以乙酰辅酶A为原料合成异戊二烯焦磷酸(IPP)和二甲烯丙基焦磷酸(DAMP
5、P)的一条合成代谢途径,存在于所有高等真核生物和很多病毒中。该途径的产物可以看作是活化的异戊二烯单位,是类固醇、类萜等生物分子的合成前体。生物合成青蒿素的研究第10页/共24页1 从乙酰CoA到法尼基焦磷酸(FDP)2 从法尼基焦磷酸(FDP)到青蒿素(Artemisinin)合成青蒿素的代谢途径可划为两个阶段:第11页/共24页1 从乙酰辅酶A到法尼基焦磷酸(FPP)*为关键酶第12页/共24页甲羟戊酸代谢反应式第13页/共24页*Towler 和Weathers 用两种化学试剂分别抑制 MVA途径和MEP途径,然后分析青蒿素含量的变化。结果发现,这两个 异戊烯焦磷酸(IPP)合成途径被抑制
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