成药性-类药性质课件.ppt
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1、药物的分子设计策略药物的分子设计策略(3)(3):先导化合先导化合物的质量与优化物的质量与优化精品课件一一、概述概述 o新药创制过程新药创制过程:将非药的活性化合物向成药转化,满足安全、将非药的活性化合物向成药转化,满足安全、有效、稳定和质量可控的要求。有效、稳定和质量可控的要求。n生物学生物学:活性评价模型和评价方法活性评价模型和评价方法n化学化学:发现苗头化合物发现苗头化合物(hit)(hit)和和(或或)先导化合物先导化合物(lead)(lead),优,优化结构,确定一批有成药前景的物质,即候选药物化结构,确定一批有成药前景的物质,即候选药物(drug(drug candidate)ca
2、ndidate)n按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究,经审批后按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究,经审批后进入临床进入临床I I期、期、IIII期和期和IIIIII期研究,最终经批准上市应用期研究,最终经批准上市应用 这是一条研究开发链这是一条研究开发链,确定候选药物是个重要环节确定候选药物是个重要环节精品课件精品课件民间医学偶然发现生物测定发现新靶标确认新靶标发现苗头物确认先导物优化先导物确定候选物研究阶段1980年代以来的主要模式原料药试验制剂学试验药效学试验药动力学试验安全性试验 I期临床 II期临床 III期临床上市上市开发阶段新药研究与开发过程新药研究与开发过程精品课
3、件精品课件新药研发各个环节的价值贡献度新药研发各个环节的价值贡献度先导物的发现与先导物的发现与优化约占价值链优化约占价值链10%,10%,时程约时程约3-53-5年年,但决定了后面但决定了后面90%90%的命运的命运精品课件精品课件n优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败至关重要败至关重要;n候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准则,发现和确定高质量先导物是重要的起点。则,发现和确定高质量先导物是重要的起点。精品课件精品课件1.1.从苗头化合物到先导物从苗头化合物到先导物o苗头苗头化合物化合物(hit):hi
4、t):对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。o苗头苗头化合物化合物的发现途径的发现途径:n理性设计理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计基于受体或配体结构和机制的分子设计)n随机筛选随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库天然产物和高通量筛选化合物库)n基于片段的筛选基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术仪器分析和分子模拟相结合的技术)Hajduk PJet al.Nat Rev Drug Discov,2007,6:211219Siegal Get al.Drug Discov Today,2007,12:10321039精品课件精品
5、课件o苗头苗头化合物未必都能进入研究阶段,因为固化合物未必都能进入研究阶段,因为固有的缺陷不能发展成先导物有的缺陷不能发展成先导物n活性表现为非特异作用活性表现为非特异作用n药代动力学不合理药代动力学不合理n物化性质差物化性质差n毒副作用大毒副作用大n作用机制不明确作用机制不明确精品课件精品课件o苗头向先导物的过渡,是趋于类药、成药的过程。苗头向先导物的过渡,是趋于类药、成药的过程。最常见的方法最常见的方法n电子等排置换原子、基团或片段电子等排置换原子、基团或片段精品课件精品课件2.2.先导物的标准先导物的标准o先导物无统一的标准,不同的药物类别标准不同,先导物无统一的标准,不同的药物类别标准
6、不同,普遍认可的标准普遍认可的标准-类药特征类药特征(drug-like)(drug-like),反映在,反映在药效学、药代和理化性质上应达到一定的要求。药效学、药代和理化性质上应达到一定的要求。1).1).药效学药效学-活性活性n活性强度一般在活性强度一般在1.01.0molLmolL-1-1(酶酶)0.1molL0.1molL-1-1(受体受体)范围范围n存在剂量存在剂量(浓度浓度)和活性的相关性和活性的相关性精品课件精品课件2).2).药代动力学性质药代动力学性质-达到达到ADMETADMET的基本要求的基本要求n口服生物利用度口服生物利用度(F)(F)1010n消除半衰期消除半衰期(t
7、(t1/21/2)30 min 30 minn与与CYP450CYP450结合:低结合:低n在治疗窗口下,无毒性在治疗窗口下,无毒性n对人肝微粒体的清除率对人肝微粒体的清除率 2323LminLmin-1-1mgmg-1-1n分布容积分布容积Vd Vd 0.5Lkg 0.5Lkg-1-1n与血浆蛋白的结合率与血浆蛋白的结合率 99.599.5n5-105-10倍的治疗剂量下,无三致作用倍的治疗剂量下,无三致作用精品课件精品课件3).3).物理化学性质物理化学性质n相对分子质量相对分子质量500;500;n水溶解性水溶解性1010gmLgmL-1-1;n脂水分配系数脂水分配系数clog Pclo
8、g P或分布系数或分布系数log D 0log D 03.03.0。精品课件精品课件4).4).化学结构化学结构n一般含脂肪或芳香环数一般含脂肪或芳香环数1 15 5个个n可旋转的柔性键可旋转的柔性键215215个个n氢键给体不超过氢键给体不超过2 2个个n氢键接受体不多于氢键接受体不多于8 8个个 偏离这些结构因素偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和不能保障良好的药效、药代和物化性质。物化性质。先先导导化化合合物物的的结结构构及及其其类类型型还还应应有有新新颖颖性性,能能够够获得专利以保障研发药物的知识产权。获得专利以保障研发药物的知识产权。精品课件精品课件由苗头物发展成先导物的性质
9、变化由苗头物发展成先导物的性质变化参数参数 苗头物均值苗头物均值 先导物均值先导物均值 增量增量分子量分子量 174.1 382.8 174.1 382.8 207.7207.7氢键给体氢键给体 1.7 1.7 1.7 1.7 0 0氢键接受体氢键接受体 2.9 5.6 2.9 5.6 2.72.7非氢原子数非氢原子数 12.8 28.5 12.8 28.5 15.715.7增增 量量 大大精品课件精品课件成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药物潜能的过程的研究。至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化合物后,尽早评价其成药性可以提高成功率、降
10、低成本。成药性评价包括:1)分子的结构特征:氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、shape、分子量、pKa;站友提到的Lipinski五原则就是其中的一部分2)理化性质:溶解度、通透性、化学稳定性3)ADME4)PK特征:清除率、半衰期、生物利用度5)毒性:LD50、DDI、hERG、遗传毒性,等精品课件AstraZenecaAstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准公司选择苗头并演化成先导的标准精品课件精品课件AstraZenecaAstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准公司选择苗头并演化成先导的标准精品课件精品课件
11、先导物的质量判断与保障先导物的质量判断与保障1).1).先导物应有较大的化学空间进行优化先导物应有较大的化学空间进行优化o先导物仅以活性强度作为指标,忽视其他因素不利于新药研发先导物仅以活性强度作为指标,忽视其他因素不利于新药研发o相对分子质量大的先导物相对分子质量大的先导物n与靶标的结合力强,活性一般高于低分子量的化合物与靶标的结合力强,活性一般高于低分子量的化合物n结构中往往有结构中往往有“冗余冗余”的原子或基团,不利吸收、过的原子或基团,不利吸收、过膜和代谢等膜和代谢等n过多的原子减小了化学修饰空间,难以添加更有益的过多的原子减小了化学修饰空间,难以添加更有益的基团。基团。n单凭活性强度
12、不能作为确定先导物的唯一标准,以避单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准,以避免错误的导向。免错误的导向。精品课件精品课件3.3.先导物的优化先导物的优化优化目的优化目的o将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物的过程的过程o通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化和改造中,使和改造中,使药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳定性和药学定性和药学(物理化学物理化学)等性质同步地构建于一个分子之等性质同步地构建于一个分子之中中o优化是在多维空间中通往
13、候选药物的分子操作。优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。精品课件精品课件优化的内容优化的内容1).1).提高化合物对靶标分子的选择性或特异性提高化合物对靶标分子的选择性或特异性n研发双研发双(或多或多)靶标化合物,不仅对双靶标有选靶标化合物,不仅对双靶标有选择性,而且作用强度应相近或匹配。择性,而且作用强度应相近或匹配。n是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用,由于同是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用,由于同源蛋白之间的结构与功能有相似性,往往因选源蛋白之间的结构与功能有相似性,往往因选择性不强,导致产生不良反应择性不强,导致产生不良反应2).2).用细胞或功能性试验评价活性强度用细胞或功能性试
14、验评价活性强度精品课件精品课件3).3).提高化合物的代谢稳定性提高化合物的代谢稳定性n细胞色素细胞色素P450P450试验试验:是否是重要是否是重要CYPCYP亚型的底物、诱导剂亚型的底物、诱导剂或抑制剂或抑制剂;n肝微粒体和肝细胞温孵试验肝微粒体和肝细胞温孵试验:评价代谢类型和速率。评价代谢类型和速率。4).4).整体动物的药动力学试验整体动物的药动力学试验 对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试验,用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度验,用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度和时间的关系、消除半衰期和清除率等
15、。和时间的关系、消除半衰期和清除率等。精品课件精品课件 o组合化学和高通量筛选组合化学和高通量筛选(HTS)(HTS)所得的化合物,往所得的化合物,往往忽略分子的成药性,即使发现了高活性化合往忽略分子的成药性,即使发现了高活性化合物,却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发物,却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发前途。前途。o机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具,准准确性、可靠性尚有不足。确性、可靠性尚有不足。精品课件精品课件5).5).运用药物化学知识指导优化设计运用药物化学知识指导优化设计 整合各种生物学方法的试验结果,达到对药效强整合各种生物学方法的试
16、验结果,达到对药效强度和选择性、药代度和选择性、药代(ADME)(ADME)的合理配置,以判断受试化合的合理配置,以判断受试化合物是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度,物是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度,确保产生药效作用。确保产生药效作用。精品课件精品课件6).6).改善溶解性和化学稳定性改善溶解性和化学稳定性n在分子的非药效团部位引入溶解性基团,消除化学不稳在分子的非药效团部位引入溶解性基团,消除化学不稳定原子或基团。定原子或基团。n根据药物的作用部位调节化合物的脂一水分配性根据药物的作用部位调节化合物的脂一水分配性7).7).确保候选药物的安全性确保候选药物的安全性
17、n在高于药理有效浓度在高于药理有效浓度(或剂量或剂量)下试验化合物的不良反应或下试验化合物的不良反应或毒性,进行细胞毒试验和对心肌毒性,进行细胞毒试验和对心肌hERGhERG钾通道抑制试验等。钾通道抑制试验等。精品课件精品课件由先导物发展成药物的性质变化由先导物发展成药物的性质变化参数参数 先导物均值先导物均值 成药后均值成药后均值 增量增量分子量分子量 272.0 314.0 272.0 314.0 42.042.0氢键给体氢键给体 0.8 0.8 0.8 0.8 0 0氢键接受体氢键接受体 2.2 2.5 2.2 2.5 0.30.3C Clog log P P 1.9 2.4 1.9 2
18、.4 0.50.5非氢原子数非氢原子数 19 22 19 22 3 3增增 量量 小小精品课件精品课件4.4.候选药物的确定与开发候选药物的确定与开发o药效学药效学(强度和选择性强度和选择性)原则上强于或不弱于临床应用原则上强于或不弱于临床应用的同类药物的同类药物;o对大鼠、犬或灵长类动物对大鼠、犬或灵长类动物有适宜药代动力学有适宜药代动力学,如,如:口口服生物利用度,合理的分布(如作用于外周的药物较服生物利用度,合理的分布(如作用于外周的药物较少进入中枢系统,反之亦然),适宜的半衰期,较低少进入中枢系统,反之亦然),适宜的半衰期,较低的血浆蛋白结合率,与细胞色素的血浆蛋白结合率,与细胞色素P
19、450P450无相互作用(不无相互作用(不是是CYPCYP的底物、抑制剂或诱导剂等);的底物、抑制剂或诱导剂等);精品课件精品课件o良好的物理化学性质良好的物理化学性质,如,如:水溶性、离解性、分配性、水溶性、离解性、分配性、化学稳定性和多晶性等,这些是影响药代动力学、生物化学稳定性和多晶性等,这些是影响药代动力学、生物药剂学与制剂质量的因素。药剂学与制剂质量的因素。o安全性预试验安全性预试验,如致突变和致畸试验,围产期毒性试验、,如致突变和致畸试验,围产期毒性试验、对心肌对心肌h hERGERG钾通道的抑制试验、用大鼠和(或)犬作一钾通道的抑制试验、用大鼠和(或)犬作一段时间(如一个月)的多
20、剂量的耐受性和蓄积性试验观段时间(如一个月)的多剂量的耐受性和蓄积性试验观察。这些试验中任何一项出现问题,应终止开发。察。这些试验中任何一项出现问题,应终止开发。精品课件精品课件o选择多个候选药物,避免单打一选择多个候选药物,避免单打一 候选药物的开发有很强的时效性,为防止首先开候选药物的开发有很强的时效性,为防止首先开发的化合物夭折而贻误时间,往往同时有后续跟进的发的化合物夭折而贻误时间,往往同时有后续跟进的药物(药物(back-up candidateback-up candidate)。后续药物一般与首选药)。后续药物一般与首选药物的结构类似,作用机制相同。后续药物的跟随开发物的结构类似
21、,作用机制相同。后续药物的跟随开发到什么程度,取决于首选候选药物的命运。到什么程度,取决于首选候选药物的命运。精品课件精品课件成药性:候选药物的成药性成药性:候选药物的成药性o定义:具有足以使活性化合物能够进入临床定义:具有足以使活性化合物能够进入临床I I期期试验的试验的ADMEADME性质和安全性质性质和安全性质(Lipinski)(Lipinski)。o类药性是对苗头或先导物的要求;成药性是对类药性是对苗头或先导物的要求;成药性是对先导物优化和候选药物的目标。先导物优化和候选药物的目标。先导物先导物 候选药物候选药物优化优化类药性类药性成药性成药性精品课件精品课件二、药物分子:宏观性质与
22、微观结构的统一二、药物分子:宏观性质与微观结构的统一o药物与机体的相互作用药物与机体的相互作用:机体对药物的处置和药物对机机体对药物的处置和药物对机体的作用体的作用n机体对药物的处置机体对药物的处置:遵循一般规律遵循一般规律,具有共性特征具有共性特征,即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。n药物对机体的作用药物对机体的作用:药物分子的个性表现药物分子的个性表现,受制于药受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合的结合,这种微观结构就是药效团。这种微观结构就是药效团。o药物分子可视作宏观性质
23、与微观结构的集合药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合,统一在分统一在分子的整体结构之中子的整体结构之中,宏观性质决定药代和物化性质宏观性质决定药代和物化性质,微观微观结构决定药理作用。结构决定药理作用。精品课件精品课件例:例:分子设计的技巧在于整合宏观、微观成最佳配置分子设计的技巧在于整合宏观、微观成最佳配置微观:微观:“1S1S,3R3R二羟基戊酸;二羟基戊酸;宏观:分子骨架宏观:分子骨架-疏水腔作用,理化性质疏水腔作用,理化性质精品课件精品课件1.1.药物的宏观性质药物的宏观性质:o相对分子量相对分子量-影响先导物成药性的重要参数影响先导物成药性的重要参数n相对分子质量大的化合物相对分子
24、质量大的化合物,功能基团多功能基团多,增加了与受增加了与受体结合的机会和强度体结合的机会和强度n相对分子质量大相对分子质量大,不利于药物的过膜和吸收。不利于药物的过膜和吸收。n相对分子质量大的化合物可能含有易被代谢的基团和相对分子质量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性基团毒性基团,不适宜作先导物。不适宜作先导物。包括相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等包括相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等精品课件精品课件o分析了分析了1985198520002000年间研发的候选药物在临床年间研发的候选药物在临床I I、IIII、IIIIII期和注册申请的药物期和注册申请的药物,并与上市的并
25、与上市的594594个口服药物比较个口服药物比较,结结果表明果表明:n上市药物的相对分子质量主要分布在上市药物的相对分子质量主要分布在200200450450;n处于处于I I期的药物其相对分子质量分布是杂乱的期的药物其相对分子质量分布是杂乱的,而且相而且相对分子质量高的药物出现频率较大对分子质量高的药物出现频率较大;n临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试验药物的相对分子质量。下一阶段试验药物的相对分子质量。相对分子质量大的化合物成药的概率低。相对分子质量大的化合物成药的概率低。Wenlock MC.Et al.J Med Ch
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- 药性 课件
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