冠心病调脂治疗现状与展望.ppt
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1、中国医学科学院中国医学科学院 阜外心血管病医院阜外心血管病医院Fu Wai Cardiovascular Hospital,CAMS 李李 建建 军军 (Jian-Jun Li,MD,PhD)冠心病调脂治疗现状与展望冠心病调脂治疗现状与展望Current Study Highlights in AtherosclerosisPlaque:Unstable,ruptureEtiology:InflammationIntervention:Statin and others2StatinsStable CAD:PCI vs Conservative Medical ManagementMeta-a
2、nalysis of 11 randomized trials;N=2,950DeathCardiac death or MINonfatal MICABGPCIKatritsis DG et al.Circulation.2005;111:2906-12.012P0.680.280.120.820.34Risk ratio(95%Cl)Favors PCIFavors Medical Management近近25年心血管医学主要进展年心血管医学主要进展(1)(1)外科手术与器具治疗外科手术与器具治疗 冠状动脉搭桥 PTCA+Stent 起搏与ICD 体外除颤仪 冠心病监护病房 心脏移植 导管
3、消融术 左心室辅助装置 心脏分流术的经皮闭合 Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581近近25年心血管医学主要进展年心血管医学主要进展(2)(2)生物学及病理生理学生物学及病理生理学高胆固醇与动脉粥样硬化 因果关系斑块破裂血栓形成与心梗 继发关系炎症/感染与动脉粥样硬化 发病机制内皮功能与动脉粥样硬化 启动环节心肌病和心律失常易感性 遗传基础心力衰竭中体液因子作用 观念变更 Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581近近25年心血管医学的主要进展年心血管医学的主要进展(3)(3)药理药理/细胞及基因治疗细胞及基因治疗他汀类调脂药
4、物 溶栓治疗-阻滞剂:心衰及冠心病二级预防抗血小板与抗凝:急性冠脉综合征ACEI,AT1受体拮抗剂与醛固酮 抑制剂用于心衰高血压治疗的总体水平提高 Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581调脂治疗:热而不退?调脂治疗:热而不退?心血管疾病在中国的发生率已经接近 流行病的边缘,实感防不胜防在诸多的心血管危险因素中,高脂血 症是较易控制的危险因素之一制药公司竟相推出新型制剂,并声称 它们具有与众不同的多向性效应研究不断发现他汀类药物的新作用血脂异常的基本概念血脂异常的基本概念TC或LDL-C或TG增高HDL降低Lp(a)或sdLDL或apoA,B异常 血脂与冠心病
5、研究简史血脂与冠心病研究简史(1 1)1913年尸检发现动脉壁脂质沉积1916年复制兔动脉粥样硬化模型 研究历史80 余年,仍沿用至今1985年发现LDL受体及代谢途径 获医学诺贝尔奖血脂与冠心病研究简史血脂与冠心病研究简史(2 2)人类血脂研究始于50年代,现已形成新兴学科-临床脂质学 1948年 Framingham首先提出:血脂异常冠心病危险因素概念血脂异常与冠心病危险性血脂异常与冠心病危险性 冠心病:发达国家人口最重要死因 年龄多是职业生涯的旺盛年华 新的危险因素不断发现,但血脂仍 是最重要的危险因素 血脂与其它危险因素具有协同作用血血 脂脂 异异 常常冠心病危险因素现有证据冠心病危险
6、因素现有证据临床流行病学冠心病一级预防冠心病二级预防动脉粥样斑块消退 临床流行病学(1 1)弗来明汉研究(1948):提出冠心病危险因素的概念 正1:2规律(TC1%,CHD2%)七国研究(1958):TC吸烟、高血压安息日信徒研究(1959):食物谱与冠心病 临床流行病学(2)英国心脏研究(1970):TC 比 HDL重要 多危险因素干预试验(1973):年龄与血脂分层 脂质临床研究(1978):TC/HDL-C 指标 冠心病一级预防(1)生 活 习 惯 干 预洛杉矶退伍军人研究(1959):饮食干预多危险因素干预试验(1973):血脂、吸烟、高血压 冠心病一级预防(2)药 物 干 预血脂冠
7、心病试验(考来烯胺):反1:2规律(TC1%,CHD2%)赫尔辛基研究(诺衡):升高HDL意义西苏格兰研究(普伐他汀):CHD发生 冠心病二级预防(1)饮食干预 观察例数太少 难以肯定其疗效 冠心病二级预防(2)药物干预 4S研究:首次以降脂为单一因素干 预降低总死亡率及冠心病死亡率普伐他汀:提出正常TC水平冠心 病(MI)患者降脂治疗仍可获益动脉粥样斑块消退(1)饮食控制、强化降脂 病变延缓甚至消退 外科-部分回肠旁路术 病变停止发展或消退足量运动 1,400 kcal/W运动量AS改善动脉粥样斑块消退(2)降脂研究:PLAC-I,II,Regress Study家族性血脂异常及 女性亦可获
8、益 动脉粥样斑块消退 (治疗前)(治疗后)调脂治疗认识转变(1)视野:胆固醇血脂谱系统扫描方式:降脂调脂(升高HDL)力度:降至正常靶目标强化指标:冠心病指数的概念 TC/HDL-C 3.0 LDL-C/HDL-C 5.0调脂治疗认识转变(2)作用:降脂非降脂作用病种:单一病种多病种方向:原发性 继发性异常思路:伴随的危险因子血脂成分异常与冠心病(1)1.1.LDL-C与TC升高 2.HDL-C降低(女性)3.TG升高(?)Lp(a)升高(?)4.ApoE多态性 ApoB ApoB升高与ApoAApoA降低 血脂成分异常与冠心病(2)医学真理的半衰期通常是很短的,但血脂治疗的主旨变化不大 NC
9、EP ATP I,II,III是其具体体现 一级干预目标:LDL-C 二级干预目标:HDL-C,TG调脂治疗的基本人群冠心病或早发冠心病家族史家族性高脂血症II型糖尿病与继发性血脂异常2个以上心血管危险因素LDL-C干预的靶目标一般人群 二个危险因素 120mg/dl冠心病 100mg/dl高危冠心病 70mg/dl药物降脂的历史回顾 20世纪90年代前降脂治疗,发现 降低血浆LDL-C水平,可明显降 低冠心病的死亡率与致残率但增加非心血管疾病(自杀、车 祸、癌症等)的死亡率药物降脂的研究现状 5个里程碑意义4 组人群研究 WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS 4S LIPID and
10、 CARE5个里程碑意义研究小结 病情越重降脂效果越好得州研究(CHD-血脂-):59:1WOSCOPS(CHD-血脂+):30:1CARE 研究(CHD+血脂-):22:1LIPID 研究(CHD+血脂-):20:14S 研 究(CHD+血脂+):13:1药物降脂的现有共识 循证医学证实 他汀类药物是目前唯一可明显降低冠心病死亡率与致残率而不增加非心血管疾病(自杀、车祸、癌症)等死亡率的降脂药物PI=placebo;Rx=treatmentMean LDL-C level at follow-up(mol/L)他汀类药物里程碑意义的研究他汀类药物里程碑意义的研究0510152025302.3
11、2.83.33.94.44.95.4%withCHD eventCARE-RxLIPID-Rx4S-RxCARE-PILIPID-PI4S-PI2Prevention1PreventionWOSCOPS-PIWOSCOPS-RxAFCAPS/TexCAPS-RxAFCAPS/TexCAPS-PIHPS-PlHPS-RxGREACE-PlGREACE-RxASCOT-PlASCOT-Rx他汀类药物开创的诸多之最他汀类药物开创的诸多之最q 第一个明显降低LDL-C而不良反应轻微药物q 降低心血管事件最明显的心血管药物q 全球销量最大的心血管药物q 近20年来研究论文最多的心血管药物q 第一个具有调
12、脂外作用的降脂药物q 第一个证实具有逆转斑块的心血管药物q 研究中的“适应征”最宽的心血管药物q 生产厂家最多的心血管药物他汀类药物研究引发新课题他汀类药物研究引发新课题q 动脉粥样硬化动脉粥样硬化病因学病因学的新思考的新思考 q 动脉粥样动脉粥样斑块消退斑块消退问题问题q 他汀类药物的调脂外作用与他汀类药物的调脂外作用与炎症平衡炎症平衡策略策略q 他汀他汀撤药撤药与与心血管事件心血管事件及其及其机制机制q 他汀类药物他汀类药物长期治疗长期治疗与与顺从性顺从性相互关系相互关系q 他汀类药物他汀类药物安全安全与与有效性有效性评估评估q 他汀类药物的他汀类药物的强化治疗强化治疗的思路改进的思路改进
13、q 他汀类药物的他汀类药物的规范化治疗规范化治疗的挑战的挑战他汀带来降脂外作用的新概念他汀带来降脂外作用的新概念LDL-C 下降乳糜微粒 和VLDL残粒,IDL,LDL-C减少恢复内皮功能恢复内皮功能维持平滑肌功能维持平滑肌功能 抗炎作用抗炎作用减少血栓形成减少血栓形成内腔内腔脂质核心巨噬细胞平滑肌细胞 不同他汀类药物在 这些作用机制方面 的表现有显著差异他汀药物动脉粥样硬化发病新学说动脉粥样硬化发病新学说 传统学说传统学说脂质学说脂质学说免疫学说免疫学说损伤学说损伤学说单克隆学说单克隆学说 新新 学学 说说内皮功能紊乱学说内皮功能紊乱学说氧化应激学说氧化应激学说炎症成因学说炎症成因学说共识:
14、基因和环境及危险因素的共同作用共识:基因和环境及危险因素的共同作用单克隆学说与肿瘤发生学相似性单克隆学说与肿瘤发生学相似性Should atherosclerosis be considered a cancer of the vascular wall?Li J-J,et al.Med Hypotheses 2005;64:694-698.Anti-proliferation克隆学说带来治疗学的进步克隆学说带来治疗学的进步Stent as a Drug-Delivery PlatformStent as a Drug-Delivery PlatformAnti-inflammation动脉粥
15、样硬化血栓形成与炎症动脉粥样硬化血栓形成与炎症.Presence of Multiple Plaques Vascular InflammationPersistent Hyper-reactive PlateletsClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS(UA/NSTEMI/STEMI)Plaque inflammationPotential ACS动脉粥样硬化不同阶段与炎症标志物动脉粥样硬化不同阶段与炎症标志物 Disease progression Atherosclerotic eventsInflammation:an importan
16、t mechanisms for different entities of coronary artery diseaseLi J-J.Chin Med J 2005;118:1489-1557.Guest Review:Medical Progress 冠心病不同表现形式与炎症相关冠心病不同表现形式与炎症相关Stable anginaACS(plaque rapture)X syndrome Variant anginaNo re-flow phenomenonSlow coronary flowCoronary artery ectasiaIn-stent restenosisClin
17、Cardiol Heart Lung or CircInt J CardiolActa CardiolMed HypothesesClin Chim ActaCoron Artery DisAngiologyWithdrawal of statins:增加增加ACS患者心血管事件发生率患者心血管事件发生率Circulation 2002;105:1446-1542.Withdrawal of Statins:增加增加ACS患者心血管事件发生率患者心血管事件发生率可能机制之一炎症因子反弹?Li J-J,et al.Med Hypotheses 2006;66:478-586.Withdrawal
18、 of statins:事件增加机制:炎症因子的事件增加机制:炎症因子的“反弹反弹”_ Time Median CRP(mg/dl)Mean CRP(mg/dl)IL-6(pg/dl)Baseline 0.15 0.300.10 8.4 0.6 6 weeks 0.10 0.220.09 6.7 0.4 Withdrawal Day 1 0.10 0.210.09 6.8 0.5 Day 3 0.14 0.270.14 7.7 0.6 Day 7 0.16 0.310.15 8.7 0.8 Li J-J,et al.Clin Chim Acta 2006;366:273-279.CRP:心血管
19、疾病危险的预测因子心血管疾病危险的预测因子Inflammatory Cascade and CVDA-Z:CRP与与2年心血管事件年心血管事件30天时的天时的CRP水平与累计水平与累计2年时的心血管事件发生率有关年时的心血管事件发生率有关 Circulation.2006;114:281-288.ACS患者患者30天天CRP水平分层与累计总死亡率相关水平分层与累计总死亡率相关 Circulation.2006;114:281-288.A-Z:CRP与与2年心血管事件年心血管事件A-Z与与PROVE IT 殊途同归殊途同归 (The lower in LDL-C and CRP,The bett
20、er in prognosis)4个月末时个月末时按按CRP和和LDL-C所达到的水所达到的水平呈现的累计死亡率或心梗率平呈现的累计死亡率或心梗率Circulation.2006;114:281-288.30天时天时按按CRP和和LDL-C所达的水平呈现的由所达的水平呈现的由于冠脉原因的累计死亡率或复发心梗率于冠脉原因的累计死亡率或复发心梗率N Engl J Med 2005;352:20-8.A to ZPROVE ITCRP:来自来自 A-Z 的启示的启示hsCRP在心血管疾病中的作用在心血管疾病中的作用 炎症强度指标炎症强度指标 可以作为可以作为预后预后工具工具 衡量治疗衡量治疗是否成功
21、的炎症标志物是否成功的炎症标志物他汀治疗后,他汀治疗后,hsCRP自然下降自然下降后给予其后给予其 治疗可其进一步降低治疗可其进一步降低CRP可能是动脉粥样硬化的可能是动脉粥样硬化的直接参与者直接参与者,他汀他汀治疗可明显使其改善治疗可明显使其改善Circulation.2006;114:281-288.CRP:心血管疾病致病因子心血管疾病致病因子C-reactive Protein is notonly an InflammatoryMarker but also a directcause of CardiovascularDiseases.Li J-J.Med Hypotheses 20
22、04;62:499-506.CRP刺激人单核细胞刺激人单核细胞IL-6分泌分泌Li J-J,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344.CRP:激活致炎信号通路激活致炎信号通路NF-BCRP他汀抑制他汀抑制CRP刺激人单核细胞刺激人单核细胞分泌分泌IL-6的作用的作用Li J-J,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344.短期短期他汀他汀治疗对治疗对CRP影响影响_ Median CRP(mg/dl)Mean CRP(mg/ml)Time -_ 20mg 40mg 20mg 40mg Day 0 0.13 0.14 0.36
23、 0.39Day 14 0.11*0.11*0.28*0.30*Change(%)0.02(15.4)0.03(21.5)0.08(22.3)0.09(23.1)*p0.01 compared with day 0;*p0.001 compared with day 0 Li J-J,et al.Clin Cardiol 2004;26:506-511.短期短期他汀他汀治疗对治疗对CRP影响影响P=0.05P0.01(10X)Li J-J,et al.Clin Cardiol 2004;26:506-511.Li J-J,et al.Clin Cardiol 2004;26:506-511.氟
24、伐他汀抑制致炎因子导致的内氟伐他汀抑制致炎因子导致的内皮细胞皮细胞NF-B激活激活NF-BFree probe CN CRP Comp Supre CN CRP LPS CRP+F LPS+FLi J-J,et al.Clin Chim Acta 2005;353;53-60.他汀提高机体抗炎因子他汀提高机体抗炎因子IL-10水平水平 Mean IL-10(pg/mL)Time -20mg/d 80mg/d Day 0 16.21.2 15.81.0 Day 14 22.41.4 28.51.7 Change(%)+6.2(36)*+12.7(45)*#Li J-J,et al.Heart 2
25、006;92:235-237.他汀提高机体抗炎因子他汀提高机体抗炎因子IL-10水平水平P=0.01P0.01(IL-10 pg/dl)Li J-J,et al.Heart 2006;92:235-237.Li J-J,et al.Heart 2006;92:235-237.Inflammation:a target for CHD Imbalance of inflammation Balance of inflammation 促炎抗炎促炎抗炎Statins Li J-J.Med Hypotheses 2004;62:252-256.他汀类药物应用新进展 他汀类药物降低骨折的危险性他汀类药
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