药代动力学在新药研究中的应用.ppt
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1、药代动力学在新药研究中的应用 :85327256 :1 生物利用度和生物等效性研究 人体生物利用度(bioavailability)是反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对量和速度的药代动力学参数。生物等效性(bioequivalancy)试验是指用生物利用度研究的方法,以药代动力学参数为指标,比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的试验条件下,其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。一、生物样品测定方法的要求1特异性特异性首选色谱法如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法放免与ELISA方法有一定的特异性,灵敏度高,但常有交叉反应。2标准曲线与线性范围标准曲线与线性范
2、围必须用至少5个浓度建立标准曲线,应使用与待测样品相同生物介质,线性范围要能覆盖全部待测浓度,不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。3精密度与准确度精密度与准确度精精密密度度用用质质控控样样品品的的日日内内和和日日间间相相对对标标准准差差(RSD)表表示示,一一般般RSD应应小小于于15,在在LOQ附附近近RSD应应小小于于20。准准确确度度是是指指用用特特定定方方法法测测得得的的生生物物样样品品浓浓度度与与真真实实浓浓度度的的接接近近程程度度,可可用用相相对对回回收收率率表表示示,一一般般应应85115范范围围内内,在在LOQ附附近近应应在在80120范围内。范围内
3、。加样浓度加样浓度(mgL)0.269.8419.680.269.8419.680.299.1020.490.299.7221.540.2210.2219.030.259.3819.56检出浓度检出浓度0.2410.2721.080.309.2118.26(mgL)0.308.6617.510.299.3719.090.308.4716.960.309.6217.65X0.279.3419.010.299.4619.22SD0.040.851.800.020.211.50RSD(%)14.89.19.56.92.27.8l l表表1-3精密度试验精密度试验日日内内变变异异日日间间变变异异4最低
4、定量限最低定量限最低定量限是标准曲线上的最低浓度点,又称灵敏度,表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。5样品稳定性样品稳定性了解待测药物和内标物在不同pH、光照、溶剂、温度条件下稳定性对于中药或多组分制剂,应注意他们的相互作用体液中药物的稳定性包括室温、冷藏(2-8)、冻融、冷冻(-20-70)6提取回收率提取回收率应考察高、中、低三个浓度的提取回收率,其限度一般应高于50。7质控样品质控样品质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品,用于质量控制。一般配制高、中、低三个浓度的质控样品。8质量控制质量控制应在生物样品分析方法确证完成之后开始测试未知样品。每个未知样品一
5、般测定一次,必要时可进行复测。每批生物样品测定时应建立新的标准曲线,并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。质控样品测定结果的偏差一般应小于20。二、受试者二、受试者入选条件:入选条件:一一般般情情况况应应选选择择健健康康男男性性志志愿愿者者。特特殊殊作作用用的的药药品品,则则应应根根据据具具体体情情况况选选择择适适当当受受试试志志愿愿者者,如如妇妇科科用用药药,选选择择健健康康女女性性志志愿愿者者;试试验验药药品品可可能能引引起起受受试试者者精精神神或或躯躯体体依依赖赖性性反反应应时时,则则应应选选择择需需要要该该类类药药品品治疗的患者。治疗的患者。一般情况下,受试者应具备如下条件一般情况下
6、,受试者应具备如下条件:男性男性1840周周岁岁。同同一一批批受受试试者者年年龄龄不不宜宜相相差差10岁岁以上。以上。体体重重:一一般般要要求求在在标标准准体体重重10范范围围内内;或或体体重指数重指数BMI在在2024范围内。范围内。身身体体状状况况:无无心心、肝肝、肾肾、消消化化道道、神神经经系系统统、精精神神异异常常及及代代谢谢异异常常等等病病史史;体体格格检检查查示示血血压压、心心率率、心心电电图图、呼呼吸吸状状况况、肝肝、肾肾功功能能和和血血象象无无异常。异常。试验前两周内未服用任何其它药物。试验前两周内未服用任何其它药物。签署知情同意书。签署知情同意书。受试者例数为受试者例数为18
7、24例例 绝绝对对生生物物利利用用度度试试验验选选用用经经批批准准上上市市的的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。相同药物静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度试验选用经批准上市的相对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物相同剂型的主导产品作为参比相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂制剂 对受试者的要求对受试者的要求受受试试者者于于试试验验前前1日日和和试试验验期期内内均均勿勿饮饮用用酒酒类类和和咖咖啡啡类类饮饮料料;试试验验前前禁禁食食过过夜夜10小小时时。于于次次日日早早晨晨空空腹腹服服用用受受试试制制剂剂或或参参比比制制剂剂,用用150200ml温温开开水水送送服服;服服药药2小小时时后方
8、可再饮水,后方可再饮水,4小时后进统一餐。小时后进统一餐。受试者服药后应避免剧烈运动,亦不得长受试者服药后应避免剧烈运动,亦不得长时间卧床时间卧床对乙酰氨基酚咀嚼片生物利用度研究自愿受试者知情同意书对乙酰氨基酚咀嚼片生物利用度研究自愿受试者知情同意书 我我自自愿愿参参加加对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚咀咀嚼嚼片片人人体体生生物物利利用用度度和和生生物物等等效效性性研研究究。经经过过华华中中科科技技大大学学同同济济医医学学院院临临床床药药理理研研究究所所医医生生对对本本项项研研究究所所作作的的充充分分说说明明,我我已已经经了了解解到到,本本项项研研究究是是经经国国家家药药品品监监督督管管理理局局批批准
9、准,为为证证实实对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚咀咀嚼嚼片片在在人人体体吸吸收收程程度度合合格格性性而而进进行行的的工工作作;我我已已经经认认识识到到该该研研究究的的意意义义、目目的的、药药物物作作用用、可可能能出出现现的的不不良良反反应应以以及及有有效效的的预预防防办办法法。试试验验期期间间我我将将按按医医生生要要求求用用药药,不不用用任任何何其其它它药药物物;按按要要求求进进餐餐,不不吸吸烟烟、不不饮饮酒酒,适适度度活活动动;按按规规定定时时间间接接受受血血样样采采集集和和必必要要的的观观察察。临临床床药药理理研研究究所所将将进进行行必必要要的的监监护护并并提提供供自自愿愿受受试试者者营营养养费费
10、,以以保保证证工工作作顺顺利利进进行行。鉴鉴于于此此,我我自自愿愿参参加加对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚咀咀嚼嚼片片人人体体生生物物利利用用度度和和生生物物等等效效性性研研究究,并按照试验要求与医务人员密切配合完成此项研究。并按照试验要求与医务人员密切配合完成此项研究。自愿受试者(签名)自愿受试者(签名)年年 月月 日日华中科技大学同济医学院临床药理研究所华中科技大学同济医学院临床药理研究所临床药理所医生(签名)临床药理所医生(签名)_年年 月月 日日三、设计方法三、设计方法一一个个受受试试制制剂剂与与一一个个参参比比制制剂剂比比较较的的情情况况下下,采采用用两两制制剂剂双双周周期期交交叉叉试试验验
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- 动力学 新药 研究 中的 应用
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