前列腺癌的全雄阻断6995.pptx
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1、前列腺癌的全雄阻断前列腺癌的全雄阻断昆明医学院附一院昆明医学院附一院 曹宁生曹宁生第一页,共四十八页。历史回忆:历史回忆:Pca的内分泌治疗不是一个新课题,追踪的内分泌治疗不是一个新课题,追踪它的开展历史可到一个世纪以前:它的开展历史可到一个世纪以前:1893年年 White提出睾丸切除治疗提出睾丸切除治疗BpH,获得一,获得一定临床疗效。定临床疗效。启示了前列腺的生长、发育、增生对雄激启示了前列腺的生长、发育、增生对雄激素的依赖。素的依赖。第二页,共四十八页。1941年年 Huggins首先倡导睾首先倡导睾丸切除治疗丸切除治疗Pca明显改善患者一般明显改善患者一般情况,延缓病情进展,获诺贝尔
2、奖。情况,延缓病情进展,获诺贝尔奖。第三页,共四十八页。Charles Brenton HugginsEndocrine-induced regression of cancersConclusions:Prostate cancers are hormone-dependent and these cells die when supporting hormones are eliminated前列腺癌激素治疗的奠基人前列腺癌激素治疗的奠基人 第四页,共四十八页。去势治疗前列腺癌的提出:去势治疗前列腺癌的提出:切除睾丸或使用切除睾丸或使用 己烯雌酚己烯雌酚(DES)可以缓解前列腺癌患者病症可
3、以缓解前列腺癌患者病症,并且可以使血清酸性和碱性磷,并且可以使血清酸性和碱性磷酸酶水平降低。酸酶水平降低。HugginsNobel Prize 第五页,共四十八页。1971年年 Schally 合成合成LHRH-A进进行药物去势,减少体内睾酮再次获行药物去势,减少体内睾酮再次获诺贝尔奖。诺贝尔奖。第六页,共四十八页。两次在两次在Pca研究领域内获奖都研究领域内获奖都是有关内分泌治疗,使内分泌治是有关内分泌治疗,使内分泌治疗在疗在Pca治疗领域内获得明确地治疗领域内获得明确地位。位。第七页,共四十八页。近年来前列腺及其癌肿与性激素的关系在根近年来前列腺及其癌肿与性激素的关系在根底研究方面的不断深
4、入,使内分泌治疗概念的底研究方面的不断深入,使内分泌治疗概念的根底理论、临床应用不断开展与完善,现已成根底理论、临床应用不断开展与完善,现已成为为Pca治疗领域内一个不可缺少的重要内容治疗领域内一个不可缺少的重要内容。第八页,共四十八页。Pca是异质性很强的恶性肿瘤,有其独特的是异质性很强的恶性肿瘤,有其独特的生物学行为特性,但本质上是性激素依赖肿瘤,生物学行为特性,但本质上是性激素依赖肿瘤,前列腺细胞癌变后仍保存了原来的生物特性。前列腺细胞癌变后仍保存了原来的生物特性。第九页,共四十八页。内分泌治疗目的内分泌治疗目的阻断雄激素阻断雄激素对对Pca的继续作用,造成癌细胞不的继续作用,造成癌细胞
5、不利的生长环境,促进癌细胞凋亡,利的生长环境,促进癌细胞凋亡,控制病情进展,延长患者生命。控制病情进展,延长患者生命。第十页,共四十八页。雄激素阻断的途径:雄激素阻断的途径:1、去除、去除T的来源的来源外科或药物去势外科或药物去势2、抑制垂体释放黄体生成素、抑制垂体释放黄体生成素LH如如E2应用应用3、抑制类固醇的合成,使、抑制类固醇的合成,使T生成受阻生成受阻如氨基导眠如氨基导眠能。能。4、阻断、阻断T对靶器官的效应作用。对靶器官的效应作用。二十多年来上述原那么未变,具体方法不断改进、开二十多年来上述原那么未变,具体方法不断改进、开展,治疗方式日趋多样化展,治疗方式日趋多样化第十一页,共四十
6、八页。全雄阻断全雄阻断第十二页,共四十八页。前列腺所依赖的雄激素来源前列腺所依赖的雄激素来源肾上腺雄激素肾上腺雄激素外周细胞外周细胞脂肪肌肉脂肪肌肉血液循环血液循环肾上腺肾上腺LHACTHLHRHCRH睾丸睾丸间质间质细胞细胞下丘脑下丘脑脑垂体脑垂体反响调控反响调控第十三页,共四十八页。抗雄激素药物的提出抗雄激素药物的提出能否应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的能否应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的相互作用以抑制前列腺癌的生长相互作用以抑制前列腺癌的生长第十四页,共四十八页。抗雄激素抗雄激素第十五页,共四十八页。抗雄激素抗雄激素 甾类:甾类:除与雄激素受体竞争性结合外,还在下除与雄激素受体竞争性结合
7、外,还在下丘脑及垂体水平分别抑制丘脑及垂体水平分别抑制LHRH及及LH释放,释放,如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等,具有心血如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等,具有心血管毒性。管毒性。非甾类:非甾类:与雄激素受体竞争性结合,到达抑制雄与雄激素受体竞争性结合,到达抑制雄激素的作用,如激素的作用,如Fugerel(福至尔福至尔)、Nilutamide 尼鲁米特、尼鲁米特、Bicalutamide比卡鲁胺等。比卡鲁胺等。第十六页,共四十八页。NO2CF3NHCOCOHCH3CH3CH3抗雄激素的化学结构抗雄激素的化学结构NHOHCCH3CH2SO2FCF3CO比卡鲁胺比卡鲁胺羟基氟他胺羟基氟他胺ONO2CF3NC
8、CH3CH3OCNHCOAcC=O CH3CH2CH3CIO尼鲁米特尼鲁米特(RU 23908)环丙孕酮醋酸酯环丙孕酮醋酸酯第十七页,共四十八页。纯抗雄激素的作用机制纯抗雄激素的作用机制雄激素受体雄激素受体雄激素受体雄激素受体纯抗雄激素纯抗雄激素纯抗雄激素纯抗雄激素睾酮睾酮睾酮睾酮双氢睾酮双氢睾酮双氢睾酮双氢睾酮15005竞争性抑制,有受体结合活性为竞争性抑制,有受体结合活性为 1:5:500第十八页,共四十八页。血清睾酮血清睾酮血清双氢睾酮血清双氢睾酮LH性冲动性冲动性功能性功能乳房发育乳房发育非甾类非甾类升高升高升高升高升高升高不变不变不变不变有有甾类甾类降低降低降低降低降低降低降低降低降
9、低降低无无甾类甾类vs.非甾类抗雄激素非甾类抗雄激素第十九页,共四十八页。纯抗雄激素的比较纯抗雄激素的比较氟他胺氟他胺尼鲁米特尼鲁米特比卡比卡鲁胺鲁胺每每 日日 服服 用用 一一 次次乳乳 房房 触触 痛痛 7 0乳乳 房房 肿肿 胀胀 5 5性性 欲欲 维维 持持 100每每 日日 服服 用用 一一 次次暗暗适适应应延延迟迟 40酒酒精精不不耐耐受受 10恶恶 心心 呕呕 吐吐 6间间质质肺肺炎炎 3每每日日服服用用3次次乳乳 房房 发发 育育 6 1腹腹 泻泻、腹腹 痛痛 15罕罕 见见 淤淤 胆胆 性性 肝肝 炎炎第二十页,共四十八页。抗雄激素药物的出现使前列腺癌的抗雄激素药物的出现使前
10、列腺癌的激素治疗方式多元化激素治疗方式多元化第二十一页,共四十八页。激素治疗的可选方式激素治疗的可选方式 去势治疗去势治疗Castration 抗雄激素抗雄激素Anti-androgen 全雄阻断全雄阻断TAB 最大雄激素阻断最大雄激素阻断MAB 联合激素治疗联合激素治疗CAB第二十二页,共四十八页。MAB或CAB机制1.肾上腺产生的睾酮:肾上腺产生的睾酮:5 510%10%2.2.睾丸产生睾酮:睾丸产生睾酮:睾丸产生睾酮:睾丸产生睾酮:9095%3.LHRHa通通通通过过过过抑抑抑抑制制制制垂垂垂垂体体体体LHLH而而抑抑制制睾睾丸丸产产生生睾睾酮酮,手手术术去去势势直直接接去去除除睾睾丸丸
11、来来源源的的雄雄激激素素,但但均均对对肾肾上上腺腺来源的睾酮没有影响。来源的睾酮没有影响。4.抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的DHTDHT的作用的作用的作用的作用5.去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全第二十三页,共四十八页。客客观观依据依据D2期前列腺癌单纯去势治疗的效果期前列腺癌单纯去势治疗的效果 疾病进展:平均疾病进展:平均12-18月月 存存 活活 率:平均率:平均23年年局部切除睾丸的患者,前列腺中存在局部切除睾丸的患者,前列腺中存在40浓度的浓度的DHT静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素,静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素
12、,30分钟后在分钟后在前列腺内检测到携带标记物的前列腺内检测到携带标记物的DHTErnstoff MS et al.Prostate cancer,1998Geller J et al.J Urol 1984,132:693Harper ME et al.J Endocrinol,1974,60:117第二十四页,共四十八页。CAB治疗后治疗后DHT的去除的去除前列腺内前列腺内前列腺内前列腺内DHTDHTndndLabrie et al,Antiandrogens in Prostate Cancer 1996;Labrie et al,Antiandrogens in Prostate Ca
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