第十四章调血脂药ppt课件.ppt
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1、第十四章第十四章 调血脂药调血脂药第十四章第十四章 调血脂药调血脂药学习目标学习目标 1 1、掌握他汀类药物药理作用、作用特点、掌握他汀类药物药理作用、作用特点、临床应用及不良反应临床应用及不良反应 2 2、理解贝特类药物的作用及机制、临床应、理解贝特类药物的作用及机制、临床应用及药物相互作用用及药物相互作用 3 3、了解胆汁酸结合树脂、烟酸类药物的作、了解胆汁酸结合树脂、烟酸类药物的作用、机制、调脂特点;其他抗动用、机制、调脂特点;其他抗动 脉粥样硬化药物的作用及应用脉粥样硬化药物的作用及应用一、概述一、概述 动脉粥样硬化动脉粥样硬化(Atherosclerosis,ASAtheroscle
2、rosis,AS)是心脑是心脑血管病的主要病理基础。血管病的主要病理基础。ASAS主要发生在大及中动主要发生在大及中动脉,特别是冠状脉,特别是冠状A A、脑、脑A A和主和主A A。此时,动脉壁硬化,。此时,动脉壁硬化,内膜增厚,脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂内膜增厚,脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。动脉弹性减弱易于破裂而造成出血动脉弹性减弱易于破裂而造成出血,可能发展为急可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施,纠正病人脂代谢异
3、常具脑血管疾病的重要措施,纠正病人脂代谢异常具有重要意义。有重要意义。AS危险因素危险因素 传统危险因素传统危险因素 血脂代谢障碍血脂代谢障碍 高血压高血压 糖尿病糖尿病 肥胖肥胖 非传统的危险因素非传统的危险因素 高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症 雌激素减少雌激素减少 慢性感染慢性感染 内分泌平衡失调内分泌平衡失调(二)血脂和脂蛋白成分及生理功能(二)血脂和脂蛋白成分及生理功能 1.胆固醇(胆固醇(Ch):):占大约体重的占大约体重的2%,主要在肝脏和肠粘膜合成,有近主要在肝脏和肠粘膜合成,有近30步酶促反步酶促反应,其中应,其中HMG-CoA还原酶为合成的限速酶。还原酶为合成的限速酶。
4、胆固醇的生理功能:胆固醇的生理功能:转变为胆汁酸,转转变为胆汁酸,转变为变为7-脱氢胆固醇,继而可转变为维生素脱氢胆固醇,继而可转变为维生素D3;转变为类固醇激素,构成细胞膜并维持其;转变为类固醇激素,构成细胞膜并维持其生理功能。生理功能。(二)血脂和脂蛋白成分及生理功能(二)血脂和脂蛋白成分及生理功能 2.甘油三酯(甘油三酯(TG):内源性内源性TG可由肝可由肝脏和肠粘膜合成,其主要生理作用是在线脏和肠粘膜合成,其主要生理作用是在线粒体里被氧化分解,供给机体能量。粒体里被氧化分解,供给机体能量。TG还还是机体储存能量的方式,有助于脂溶性维是机体储存能量的方式,有助于脂溶性维生素生素A、D、E
5、、K的吸收利用,的吸收利用,TG还可以还可以保持机体体温,对重要器官起支持和固定保持机体体温,对重要器官起支持和固定作用。作用。(二)血脂和脂蛋白成分及生理功能(二)血脂和脂蛋白成分及生理功能 3.3.磷脂(磷脂(磷脂(磷脂(PHLPHL):):):):为人体所有细胞膜和血液的重要组为人体所有细胞膜和血液的重要组为人体所有细胞膜和血液的重要组为人体所有细胞膜和血液的重要组成物质,对保证生物膜良好的流动性和特殊通透性,维持成物质,对保证生物膜良好的流动性和特殊通透性,维持成物质,对保证生物膜良好的流动性和特殊通透性,维持成物质,对保证生物膜良好的流动性和特殊通透性,维持神经组织正常兴奋性,乳化脂
6、肪神经组织正常兴奋性,乳化脂肪神经组织正常兴奋性,乳化脂肪神经组织正常兴奋性,乳化脂肪,促进脂肪吸收发挥重要促进脂肪吸收发挥重要促进脂肪吸收发挥重要促进脂肪吸收发挥重要作用。还是血浆脂蛋白的重要成分,对胆固醇和甘油三酯作用。还是血浆脂蛋白的重要成分,对胆固醇和甘油三酯作用。还是血浆脂蛋白的重要成分,对胆固醇和甘油三酯作用。还是血浆脂蛋白的重要成分,对胆固醇和甘油三酯在血液中运输是必不可少的物质。在血液中运输是必不可少的物质。在血液中运输是必不可少的物质。在血液中运输是必不可少的物质。4.4.脂肪酸脂肪酸脂肪酸脂肪酸(FA)(FA):可由体内合成和从食物中供给。按其可由体内合成和从食物中供给。按
7、其可由体内合成和从食物中供给。按其可由体内合成和从食物中供给。按其是否含有双键结构分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸,因双是否含有双键结构分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸,因双是否含有双键结构分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸,因双是否含有双键结构分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸,因双键数目的不同还可分为单不饱和和多不饱和脂肪酸(多烯键数目的不同还可分为单不饱和和多不饱和脂肪酸(多烯键数目的不同还可分为单不饱和和多不饱和脂肪酸(多烯键数目的不同还可分为单不饱和和多不饱和脂肪酸(多烯脂肪酸)。脂肪酸)。脂肪酸)。脂肪酸)。甘油三酯(甘油三酯(triglyceride,TG)胆固醇(胆固醇(cholesterol,C
8、h)磷脂(磷脂(phosphatide,PHL)游离脂肪酸游离脂肪酸(free fatty acid,FAA)特点:不溶于水特点:不溶于水 (二二)血脂和脂蛋白成份及其生理功能血脂和脂蛋白成份及其生理功能载脂蛋白(载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)+(溶于血浆,并能运输和代谢)(溶于血浆,并能运输和代谢)胆固醇酯(胆固醇酯(CE)游离胆固醇游离胆固醇(FC)TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低按脂蛋白密度高低 脂蛋白脂蛋白 血浆主要脂蛋白特征血浆主要脂蛋白特征 类型类型 电泳电泳 比重比重 主要载脂蛋白主要载脂蛋白 CM 原点原点 1.006 B-48,E,A-I VLD
9、L 前前-1.006 B-100,E,C IDL 1.0061.02 B-100,C LDL 1.021.063 B-100 HDL 10631.21 A-,A-C,E脂蛋白的运输功能及其异同点脂蛋白的运输功能及其异同点 分类分类 生成部位生成部位 运输功能运输功能CM 肠壁肠壁 脂质脂质/肠内肠内外周组织、肝脏组织外周组织、肝脏组织 VLDL 肝脏肝脏 内源性脂质内源性脂质/肝脏肝脏 肝外组织肝外组织LDL 肝脏肝脏 内源性脂质内源性脂质/肝脏肝脏 肝外组织肝外组织 HDL 肝脏、肠壁肝脏、肠壁 胆固醇胆固醇/外周组织外周组织 肝脏组织肝脏组织 (胆固醇逆转运)(胆固醇逆转运)(三)脂蛋白代
10、谢(三)脂蛋白代谢脂蛋白的正常代谢脂蛋白的正常代谢脂蛋白的代谢异常与心脑血管疾病脂蛋白的代谢异常与心脑血管疾病 高脂蛋白血症高脂蛋白血症 ASAS 心血管疾病心血管疾病 (冠心病冠心病)(2)脂蛋白代谢异常和心血管疾病)脂蛋白代谢异常和心血管疾病 高脂血症高脂血症高脂血症高脂血症血浆胆固醇水平增高,是冠心病发病的重要原因血浆胆固醇水平增高,是冠心病发病的重要原因血浆胆固醇水平增高,是冠心病发病的重要原因血浆胆固醇水平增高,是冠心病发病的重要原因:正常人血总胆固醇正常人血总胆固醇正常人血总胆固醇正常人血总胆固醇 200mg/dl(5.2mmol/L)200mg/dl(5.2mmol/L)临界高胆
11、固醇血症临界高胆固醇血症临界高胆固醇血症临界高胆固醇血症 200219mg/dl(5.25.69mmol/L)200219mg/dl(5.25.69mmol/L)高胆固醇水平高胆固醇水平高胆固醇水平高胆固醇水平 220mg/dl220mg/dl(5.72mmol/Lmmol/L)低低低低HDLHDL水平水平水平水平:HDLHDLC C若若35mg/dl(0.91mmol/L)35mg/dl(0.91mmol/L)HDL HDLC C应应4040mg/dl(1.04mmol/L mg/dl(1.04mmol/L)(2)脂蛋白代谢异常和心血管疾病)脂蛋白代谢异常和心血管疾病正常人血正常人血正常人血
12、正常人血LDL-C LDL-C 120mg/dl(3.12mmol/L)临界临界临界临界LDL-C LDL-C 121139mg/dl(3.153.61mmol/L)增高增高增高增高LDL-CLDL-C 140mg/dl(3.64mmol/L)正常人血正常人血正常人血正常人血TG TG 150mg/dl(1.70mmol/L)血血血血TGTG增高增高增高增高 150mg/dl(1.70mmol/L)分型分型分型分型血脂蛋白变化血脂蛋白变化血脂蛋白变化血脂蛋白变化血脂变化血脂变化血脂变化血脂变化TGTGTCTCCM CM a aLDL LDL b bVLDLVLDL及及LDL LDL IDL I
13、DL VLDL VLDL CMCM及及VLDL VLDL 高脂蛋白血症的分型高脂蛋白血症的分型二、调血脂药物的分类二、调血脂药物的分类v调血脂药调血脂药v抗氧化剂抗氧化剂v多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类v血管内皮保护药血管内皮保护药主要降低总胆固醇和主要降低总胆固醇和LDL的药物的药物主要降低主要降低TG和和VLDL的药物的药物其他调血脂药物其他调血脂药物 他他汀类汀类:洛伐他汀洛伐他汀(Lovastatin)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀阿伐他汀(atorvastatin)第第1节节 主要降低主
14、要降低TC和和LDL的药物的药物 1.HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 他汀类的体内过程他汀类的体内过程 口服吸收迅速,除氟伐他汀生物利用口服吸收迅速,除氟伐他汀生物利用度稍高外,多数药物首关消除作用明显。洛度稍高外,多数药物首关消除作用明显。洛伐他汀和辛伐他汀均为前体药物,需在肝脏伐他汀和辛伐他汀均为前体药物,需在肝脏内将内酯打开才转化成活性物质。除普伐他内将内酯打开才转化成活性物质。除普伐他汀外,大多数他汀类与血浆蛋白结合率较高。汀外,大多数他汀类与血浆蛋白结合率较高。药物大多经肝脏肝药酶代谢转化,主要经胆药物大多经肝脏肝药酶代谢转化,主要经胆汁从粪便排泄,少量经肾脏排泄。汁从粪便排
15、泄,少量经肾脏排泄。【治疗治疗AS的机制的机制】他汀类调节血脂和他汀类调节血脂和非调脂非调脂机制机制 LDL、Ch 促进促进LDL受体的转录受体的转录 肝肝cell表面表面LDL-R LDL向肝内转移向肝内转移他汀类他汀类 竞争性()竞争性()HMG-CoA还原酶还原酶Ch合成合成VLDL代谢加速代谢加速 VLDL 肝内肝内ApoB-100合成合成()VLDL合成合成 TG IDL LDL抑制血小板聚集抑制血小板聚集和提高纤溶活性和提高纤溶活性防止血栓形成防止血栓形成稳定或缩小稳定或缩小AS斑块斑块减轻减轻AS过程的过程的炎性反应炎性反应减轻或逆转增厚减轻或逆转增厚的血管壁的血管壁改善血管内皮
16、改善血管内皮ApoB-100代谢加速代谢加速HDL【临床应用临床应用】la、b高高Ch血症、血症、l型糖尿病及肾病综合症所致高型糖尿病及肾病综合症所致高Ch血症血症型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症有剂量依赖性有剂量依赖性【降脂降脂作用特点作用特点】LDL-RLDLTC 强强LDL VLDL TG TC LDLIDL TG TCHDL(VLDL代谢代谢)TC弱弱 【不良反应不良反应】副作用很少,偶见胃肠道反应。副作用很少,偶见胃肠道反应。大剂量可出现皮肤潮红、头痛。大剂量可出现皮肤潮红、头痛。偶有无症状性转氨酶偶有无症状性转氨酶,约,约1%1%致肌酸致肌酸磷酸激酶磷酸激酶 (CPKCPK),停药停药
17、 2 23 3个月可恢复。个月可恢复。1%1%发生发生横横纹肌溶解纹肌溶解症症 以辛伐他汀、西立伐他汀(以辛伐他汀、西立伐他汀(拜斯亭拜斯亭拜斯亭拜斯亭)多见。)多见。表现为肌痛、肌酸激酶表现为肌痛、肌酸激酶(CPK,(CPK,CPKCPK升高是升高是RLRL的的标标志志)严重者可因严重者可因横横纹肌纹肌溶解溶解而致急性肾衰,甚至死亡。而致急性肾衰,甚至死亡。注意注意 定期定期血清和尿中肌血清和尿中肌红红蛋白蛋白,有助于有助于RLRL的早期的早期诊诊断断 肌痛应查肌痛应查CPKCPK 与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。20012001年年8 8月月
18、8 8日,德国拜尔公司宣布停止销售日,德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭(西立伐他汀钠),原因是美国有拜斯亭(西立伐他汀钠),原因是美国有3131例,例,其他国家有其他国家有2121例因服用该药导致横纹肌溶解症而例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。死亡。横纹肌溶解症横纹肌溶解症(rhahdomyolysisrhahdomyolysis,RL)RL)是指横是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变,细纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变,细胞内物质,如蛋白、离子、酶等释放入血,最后胞内物质,如蛋白、离子、酶等释放入血,最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌
19、紧张、肌肉注水感,尿色异常注水感,尿色异常(黑红或可乐色黑红或可乐色),血清肌酸激,血清肌酸激酶酶(CK)(CK)显著增高,超过正常显著增高,超过正常1010倍以上,血、尿肌倍以上,血、尿肌红蛋白阳性,甚至导致急性肾功能衰竭。红蛋白阳性,甚至导致急性肾功能衰竭。拜斯亭事件拜斯亭事件 对他汀类药物的评价对他汀类药物的评价 许多大规模临床试验证实,他汀类药物能显许多大规模临床试验证实,他汀类药物能显许多大规模临床试验证实,他汀类药物能显许多大规模临床试验证实,他汀类药物能显著降低著降低著降低著降低TCTCTCTC、LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C、TGTGTGTG水平,升高水平,升高水平,
20、升高水平,升高HDL-CHDL-CHDL-CHDL-C,能显著能显著能显著能显著降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡率,降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡率,降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡率,降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡率,在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大量在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大量在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大量在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大量的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效性,的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效性,的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效性,的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效性,
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