《化学致癌》PPT课件.ppt
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1、化学致癌Chemical Carcinogenesis化学致癌的历史癌症是以具有失控细胞生长为共同特征的一类疾病(多因素,多步骤)。化学致癌问题时是当今关注的热点近年来肿瘤发病率不断提高,发病年龄向低龄化发展。查明了遗传因素与病毒的因素与肿瘤有关,但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相关。WHO指出,人类癌症90%与环境因素有关,其中主要为化学因素FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为150种以上。对于人类,有20-30种化学物质与肿瘤有关。(环磷酰胺、氯霉素等)不同环境因素引起的肿瘤死亡分布一、化学致癌
2、作用一)基本概念1、致癌作用是导致癌症的一系列内在或外部的多步骤过程,具体包括任何良性或恶性肿瘤的起源或发生。2、致癌剂能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学物质。3、直接致癌物或初发致癌原指未经代谢或生物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。4、前致癌剂(物)需经代谢或生物转化成为另一种化合物,才能诱发致癌作用的化学物质。5、辅致癌物(肿瘤促进剂)本身无致癌作用,只有与致癌剂同时存在时,能增加后者致癌活性的化学物质。二)致癌过程1、癌症细胞遗传型改变(癌症的体细胞突变理论)2、肿瘤促进剂(非遗传毒致癌剂)二、化学致癌活性试验一)慢性动物实验1、模型设计 1)动物 两个种类的啮齿动物,种属及 性别差
3、异要小。2)对照组 建立对照组。3)动物数量 动物数量要足够体现阳性 反应。4)观察期给药应贯穿动物整个生命周期。5)至少三个剂量组 a、最大耐受量组 b、50%最大耐受量组 c、25%最大耐受量组 6)给药途径 7)试验结束时或每6个月作全面病理学检查。8)结果分析与评价2、动物长期致癌试验举例1)动物 幼年小鼠或大鼠,雌雄各半,每组100只。2)剂量与分组 给药组至少三个剂量组、溶 剂组、空白组。3)实验期限 大鼠两年、小鼠一年半 4)给药方式与期限 原则上应与临床拟 用途径一致。5)观察与检查 注意观察记录 6)结果分析与评价 二)短期癌症生物分析1、小鼠模型 小鼠遗传行为类似于处于始动
4、作用阶段的小鼠,再用致癌剂局部处理后起反应,表皮乳头状瘤迅速生长。在增生的细胞中过量表达突变型转基因,在正常细胞中却不表达。用初始作用剂或肿瘤促进剂处理,也同样引起皮肤肿瘤生长。未处理的小鼠具有正常皮肤组织,在试验期间几乎不出现自发肿瘤。用典型始动作用促进剂实验,用致癌剂处理的小鼠在6个月内皮肤出现恶性肿瘤。2、P53 小鼠模型 由于只有一个单个功能等位基因,P53小鼠正常生长,但对肿瘤诱发敏感性增加。这种情况类似于遗传性肿瘤抑制基因缺陷的个体。给予突变致癌剂时,P53+/-小鼠与正常小鼠相比通常在6个月内迅速生长肿瘤,而未处理的P53+/-小鼠在试验期间通常不发生肿瘤。3、哺乳动物培养细胞恶
5、性转化试验 1)细胞 叙利亚地鼠(SHE)胚胎细胞。2)剂量 至少应用3种不同浓度。3)药物的作用时间 药品一般和细胞接触24小 时,更换培养液后在培养7-14天。4)外源性代谢活化系统。5)对照组 空白、溶剂、阴性和阳性对照组。6)观察报告 细胞固定,染色,计数,转化集 落数。7)判定 (1)有明确的剂量效应关系 (2)无明确的剂量效应关系,有2个或 2个以上浓度发生细胞转化。(3)单一剂量下出现3个获3个以上转 化集落。4、动物短期致癌试验小鼠非肿瘤诱发短期试验 1)动物 A系小鼠。2)剂量及分组 高、中、低三个剂量组,另设 阴性对照组。3)给药途径 一般腹腔注射。4)观察时间 30-35
6、周。5)结果评价 符合下列情况可判为阳性 (1)给药组动物肺肿瘤生成均数显著增加 (2)有剂量效应关系 (3)阴性对照组动物肺肿瘤生成均数与文献报道的 同龄未染毒小鼠肺肿瘤发生率大体相符。化学致癌性是毒理学领域最复杂的研究内容1)化学致癌性至少涉及两个明显阶段(1)始动作用(2)促进作用2)化学物质可以通过不同机制在各个阶段增加致癌可能性。3)可能仅仅产生或影响致癌过程单个环节或单各方面。4)很多因素影响致癌性试验的结果。5)生命周期相关因素影响癌症形成过程。化学致癌性的研究需要众多学科交叉1、毒理学2、医药学3、流行病学4、公共卫生学5、其他支撑学科化学致癌作用的主要内容一、化学致癌的历史二
7、、化学致癌作用一)概念1、致癌作用2、致癌剂3、初发致癌原4、前致癌剂5、辅致癌剂二)癌症体细胞突变理论三、化学致癌活性试验一)慢性动物实验二)短期癌症生物分析1、小鼠模型2、P53小鼠模型3、哺乳动物培养细胞恶性转化试验4、动物短期致癌试验化学致癌物物理因素微生物等遗传易感性易感性基因突变基因突变/遗传性改变遗传性改变癌癌 变变第一节化学因素致癌一些早期在化学致癌方面的实验研究一些早期在化学致癌方面的实验研究1915/1918年年Yamagiwa和和Ichikawa用煤焦油诱导出兔和小鼠皮用煤焦油诱导出兔和小鼠皮肤癌;肤癌;1930年年Kennaway和和Hieger用纯的化学物质用纯的化学
8、物质1,2,5,6-二苯蒽成功二苯蒽成功诱导出肿瘤;诱导出肿瘤;1933年年Cook等从煤焦油中分离出致癌物等从煤焦油中分离出致癌物3,4-苯并芘苯并芘;Yoshida用用o-氨基偶氮甲苯诱导出大鼠肝癌;氨基偶氮甲苯诱导出大鼠肝癌;1936年年Kinosita用用p-二甲氨基偶氮苯诱导出大鼠肝癌;二甲氨基偶氮苯诱导出大鼠肝癌;1937年年Hueper等用等用2-萘胺诱导出狗的膀胱癌;萘胺诱导出狗的膀胱癌;1941年年Berenblum等发现用煤焦油和等发现用煤焦油和3,4-苯并芘诱导肿瘤的过苯并芘诱导肿瘤的过程分为启动和促进等几个阶段。程分为启动和促进等几个阶段。第一节化学因素致癌一、化学致癌
9、物的分类一、化学致癌物的分类二、常见的化学致癌物二、常见的化学致癌物三、化学致癌的特点三、化学致癌的特点四、化学致癌物的代谢活化四、化学致癌物的代谢活化五、五、DNA损伤与突变损伤与突变六、基因突变与肿瘤的形成六、基因突变与肿瘤的形成根据化学致癌物的作用方式:根据化学致癌物的作用方式:直接致癌物直接致癌物 间接致癌物间接致癌物 促癌物促癌物(肿瘤促进剂肿瘤促进剂)根据化学致癌物与人类肿瘤的关系分为根据化学致癌物与人类肿瘤的关系分为:肯定致癌物肯定致癌物可疑致癌物可疑致癌物 潜在致癌物潜在致癌物一、化学致癌物的分类肯肯定定致致癌癌物物:经过流行病学调查,临床和基础专家均认可,且具有肯定的量效关系
10、。可可疑疑致致癌癌物物:具有体外转化能力,且接触时间与癌症发生率相关,但动物致癌结果不稳定,缺乏流行病学证据。潜潜在在致致癌癌物物:一般在动物实验中可能获得部分阳性结果,无资料证明对人具有致癌性。化学致癌物的分类与人类肿瘤有关的部分致癌物与人类肿瘤有关的部分致癌物肯定致癌物肯定致癌物可疑致癌物可疑致癌物潜在致癌物潜在致癌物砷及砷化物丙烯腈氯仿联苯胺碱性品红DDT苯黄曲霉毒素亚硝基脲石棉二甲基硫酸盐镉及镉化合物2-萘胺氮芥二甲基肼氯乙烯铍及铍化合物钴、硒、铅、汞4-氨基联苯非那西汀肼铬及铬的化合物镍及某些镍的化合物四氯化碳人类致癌物与人类肿瘤人类致癌物与人类肿瘤 化学致癌物化学致癌物 接触类型接
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