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1、发 热l一、原因和分类l二、致热原l三、发热机制l四、发热时相及热代谢特点l五、发热时机体机能和化谢变化l六、发热生物学意义l七、发热处理原则概概念:念:l l由于体温由于体温调节中枢中枢调定点上移而引起的高定点上移而引起的高水平体温水平体温调节活活动称称发热发热(当体温升(当体温升过正常正常0.5时)换句句话:即致即致热原引起体温原引起体温调节机构的内控机构的内控性反性反应,把体温上,把体温上调到符合于体温到符合于体温调定点定点的新水平。的新水平。l l过热(非(非调定性体温升高)定性体温升高)少数病少数病理性体温升高(常理性体温升高(常41),超),超过调定点水定点水平,是体温平,是体温调
2、节机构失控或障碍的机构失控或障碍的结果,果,过热本本质上不同与上不同与发热,如先天性汗腺缺失、,如先天性汗腺缺失、下丘下丘脑退性退性变,破坏体温,破坏体温调控。控。l l非病理性非病理性发热剧烈运烈运动、紧张、妊、妊娠等生理性体温升高娠等生理性体温升高一、原因和分一、原因和分类(一)感染性(一)感染性发热各各种种病病原原微微生生物物入入侵侵机机体体后后,在在引引起起相相应疾疾病病时所伴随的所伴随的发热占占发热50-60%原于原于细菌菌40%病毒病毒5%左右左右(细菌、病毒、支原体、主克次体、寄生虫等)菌、病毒、支原体、主克次体、寄生虫等)(二)非感染性(二)非感染性发热由病原体以外因素引起的由
3、病原体以外因素引起的发热1、无菌性炎症、无菌性炎症高温、高温、强酸、酸、强碱、射碱、射线、无菌、无菌手手术、心肌梗塞、心肌梗塞细胞坏死,分解胞坏死,分解2、恶性性肿瘤瘤坏死物坏死物质(无菌性炎症)(无菌性炎症)免疫反免疫反应抗原抗体复合物抗原抗体复合物发热癌癌组织多糖成份多糖成份3、变态反反应自身免疫性疾病、自身免疫性疾病、SLE、类风关等关等Ag-Ab(血清病)血清病)致敏淋巴致敏淋巴细胞胞发热4、其他、其他类固醇物固醇物质(胆(胆烷醇醇酮等)等)多核苷酸(具双多核苷酸(具双链RNA均致均致热)高渗高渗盐水水二、致二、致热原原 能能引引起起人人类或或实验动物物发热的的物物质称称为致致热原原,
4、通通过激激活活内内生生致致热原原细胞胞,使使后后者者产生生释放内生致放内生致热原原(一)外源性致(一)外源性致热原原能激活内生致能激活内生致热原原细胞,胞,产生和生和释放内放内生生致致热原原的物的物质(外致(外致热原一般原一般为内生致内生致热原的激活物,故又称原的激活物,故又称发热激活物)激活物)l l凡能引起内源性致凡能引起内源性致热原原产生和生和释放的体内放的体内外物外物质均均为发热激活物激活物l l发热激活物激活物外致外致热原原某些体内某些体内产物物激活内生激活内生致致热原原细胞胞内生致内生致热原原1、微生物、微生物lG内毒素(内毒素(ET)G-壁壁产生,反复多生,反复多次可致耐受性,分
5、子量次可致耐受性,分子量1000-2000KD,160度干燥度干燥2小小时灭活。活。致致热激活激活单核核细胞胞产生生EP可能引起化学介可能引起化学介质生成生成血血脑屏障屏障中枢中枢直接作用直接作用脑内(可能性小,其分子量大)内(可能性小,其分子量大)降解降解产物物大大剂量引起双相量引起双相热 l lG+菌菌外毒素外毒素如:白葡菌如:白葡菌肠毒素毒素金葡菌金葡菌外毒素外毒素A型型链球球红斑毒素斑毒素激活激活产EP细胞胞产生内生致生内生致热原原 l l真菌真菌可溶性多糖、可溶性多糖、Pr l l病毒病毒血血细胞凝集素胞凝集素 l l螺旋体螺旋体(钩端、回端、回归热、梅毒)、梅毒)2、非微生物性外源
6、性致、非微生物性外源性致热原原前述前述Ag-Ab淋巴因子、淋巴因子、类固醇固醇类、本胆本胆烷醇醇酮等等致炎物:致炎物:硅酸、尿酸、硅酸、尿酸、结晶、炎性渗出液等晶、炎性渗出液等(二)内源性致(二)内源性致热原原1948Becson从白从白细胞中提出小分子胞中提出小分子Pr称白称白细胞致胞致热原(原(LP),),为表示来自体内表示来自体内称称内源性致内源性致热原(原(EP)l lEP是由是由发热激活物作用下,吞噬激活物作用下,吞噬细胞被激活后胞被激活后释放的一放的一组小分子,不耐小分子,不耐热Pr,为引起引起发热的共同信息物的共同信息物质,能,能产生生EP的的细胞胞巨噬巨噬细胞胞类肿瘤瘤细胞胞其
7、他:郎罕、神其他:郎罕、神经胶胶质等等EP种类种类白白细胞介素胞介素-1分子量分子量12-18KD(致致热作用)作用)单核、巨噬、内皮、核、巨噬、内皮、h-峰峰,2-4h-峰。峰。IL-1体温体温调节中枢中枢发热(伴脂肪活化增加,代(伴脂肪活化增加,代谢率上升)率上升)刺激刺激T细胞胞激活中性粒激活中性粒促促进PG合成合成促促进Pr合成(合成(纤维Pr原、血原、血浆铜蓝Pr、C反反应Pr、a-抗胰抗胰Pr酶等)等)TNF分子量分子量17KD,70C。失去致失去致热性性50%小小剂量量单峰峰热(1ug/kg)1小小时达高峰达高峰直接作用体直接作用体调中枢中枢大大剂量、双峰量、双峰热(10ug/k
8、g)3-4h通通过IL-1而致而致热主要由巨噬主要由巨噬细胞胞产生生TNF体温体温调节中枢(第一峰)中枢(第一峰)诱导IL-1(第二峰)第二峰)IFN17KD,细胞胞对病毒感染的反病毒感染的反应物,主要白物,主要白细胞胞产生。分生。分、三种(分三种(分别白白细胞,胞,纤维母母细胞、胞、T细胞胞产生)生)发热主要是主要是、,IFN不入不入EP范范围,单峰峰热2-3h达到,具达到,具剂量依量依赖性和耐受性。性和耐受性。巨噬巨噬细胞炎症蛋白胞炎症蛋白-1(MIP-1)源于源于单核、巨噬核、巨噬细胞、胞、T细胞,胞,为一种肝一种肝素素结合蛋白,合蛋白,8KD具具中性粒浸中性粒浸润炎症反炎症反应轻度度趋
9、化中性粒作用化中性粒作用单相相热,具,具剂量依量依赖性性白介素白介素-6(IL-6)来自来自单核核细胞、巨噬胞、巨噬细胞和胞和T、B淋巴淋巴细胞、内皮胞、内皮细胞、胞、成成纤细胞,胞,26KD。LPS、IL-1、TNF刺激刺激产生和生和释放,放,布洛芬和消炎痛阻止其布洛芬和消炎痛阻止其发热,抗,抗IL-6血清可使血清可使LPS发热受抑制。受抑制。EP细胞胞+发热激激活活物物复复合合物物(细胞胞活活化化)一一系系列列信信号号转导,激激活活核核转录因因子子启启动IL-1、TNF、IL-6基基因因表达表达合成内生致合成内生致热原原释放入血放入血三、三、发热机制机制 下下丘丘脑视前前区区(POAH)是
10、是体体调高高级中中枢枢,对温温度度信信息息起起整整合合作作用用,通通过感感受受神神经原原热敏敏、冷冷敏敏神神经原原活活动,调控控机机体体产热和和散散热过程,程,维持体温恒定。持体温恒定。(一)体(一)体调中枢中枢正正调中枢(中枢(POAH)体温上升体温上升负调中枢(杏仁核中枢(杏仁核MAN、腹中膈腹中膈VSA、弓状核)弓状核)限体温上高限体温上高(二)(二)EP进入中枢途径入中枢途径1、EP通通过血血脑屏障屏障转运入运入脑血血脑屏屏障障“毛毛管管”有有IL-1、IL-6、TNF转运运机机制制,转运相运相应EP入入脑至至POAH2、通、通过终板血管器作用体板血管器作用体调中枢中枢靠靠POAH有有
11、终板血管器(板血管器(OVLT)是血是血脑屏障薄弱部屏障薄弱部位,位,对大分子物大分子物质有有较高通透性,高通透性,EP可由此入可由此入脑亦有人亦有人认为:EP不直接入不直接入脑而通而通过巨噬巨噬细胞、神胞、神经细胞膜受体胞膜受体结合合产生新信息生新信息POAH3、EP通通过迷走神迷走神经向体向体调中枢中枢传递发热信号信号(切迷走神(切迷走神经肝支、再腹腔注肝支、再腹腔注IL-1或注射或注射LPS不再不再引起引起发热)(三)(三)EP引起引起发热的中枢介的中枢介质1、正、正调节介介质前列腺素前列腺素E注入注入脑室(微量)室(微量)发热,1-2,剂量量依依赖性性增高增高POAH冷敏冷敏N元放元放
12、电,降低,降低“热敏敏”放放电(50ug)发热者者脑脊液脊液PGE增加增加PG抑制抑制剂(阿斯匹林、消炎痛)退(阿斯匹林、消炎痛)退热,认为可能是可能是引起引起发热的最重要中枢介的最重要中枢介质cAMPcAMP注入注入动物物脑室可迅速引起室可迅速引起发热茶碱、咖啡因茶碱、咖啡因抑制磷酸二抑制磷酸二酯酶cAMP上升上升发热尼克酸尼克酸激活磷酸二激活磷酸二酯酶cAMP下降下降退退热(设想想PGE去甲去甲胞膜上胞膜上ACcAMP调定点定点上移)上移)(相反意(相反意见:扑:扑热息痛解息痛解热后后3h,cAMP不降,某些不降,某些动物物对致致热原不原不发热,cAMP却却)脑细胞外液胞外液Na+/Ca+
13、Na+Ca+阻断阻断EP引起引起发热(Na+体体温升高,温升高,Ca+使体温使体温)(认为EP下丘下丘脑Na+/Ca+cAMP发热促促肾上腺皮上腺皮质激素激素释放素(放素(CRH)可作用垂体可作用垂体释放放ACTH,-内啡内啡肽、黑素、黑素细胞刺激素等胞刺激素等。可引起。可引起动物物脑温温,IL-1,IL-6CRH释放放发热目前目前认为CRH可能是双向可能是双向调节介介质一氧化氮(一氧化氮(NO)作用作用POAH、OVLT介介导体温上升体温上升促促进脂肪代脂肪代谢产热上升上升限制限制发热的的负调介介质释放放2、负调节介介质(对抗体温升高或解抗体温升高或解热物物质)精氨酸加精氨酸加压素(素(AV
14、P)有有V1、V2二种受二种受体,解体,解热通通过V1受体起作用受体起作用脂皮脂皮质蛋白蛋白-1(钙依依赖性磷脂性磷脂结合合Pr)脂皮脂皮质蛋白明蛋白明显抑制抑制IL-1,IL-6,CRH等等诱导的的发热反反应糖皮糖皮质激素散激素散热作用依作用依赖于脂皮于脂皮质Pr-1释放有关放有关黑色黑色细胞刺激素(胞刺激素(-MSH)(腺垂体分泌多腺垂体分泌多肽)有解)有解热效效应将将-MSH抗血清先注家兔,再注抗血清先注家兔,再注IL-1,发热升高,持升高,持续时间延延长(四)小(四)小结:(体温:(体温调节时相)相)发热激活物(外致激活物(外致热原)原)产EP细胞(胞(单核、核、巨噬、巨噬、LC等)等
15、)EP体体调中枢中枢(正介(正介质)相相应N元元调定点上移定点上移(血温低于(血温低于调定点)定点)热敏敏N元抑元抑,放放电散散热中枢中枢冷敏冷敏N元元兴,放放电产热中枢中枢交感交感皮肤血管收皮肤血管收缩散散热骨骼肌骨骼肌张力力产热体温体温达达调定点水平定点水平四、四、发热时象及象及热代代谢特点特点(一)体温上升期(一)体温上升期产热散散热,体温升高,体温升高交感,皮肤血管收交感,皮肤血管收缩畏寒畏寒交感交感竖毛肌收毛肌收缩“鸡皮皮”骨骼肌不随意收骨骼肌不随意收缩寒寒颤汗腺分泌减少汗腺分泌减少皮肤干燥皮肤干燥(二)高峰期(二)高峰期体温达体温达“调定点定点”产、散、散热达高水平平衡达高水平平衡
16、酷酷热畏寒、寒畏寒、寒颤停止、皮肤停止、皮肤发红干燥干燥(三)体温下降期(三)体温下降期致致热原作用消除,原作用消除,调定点下至正常定点下至正常血温高于血温高于调定点水平定点水平热敏敏N元放元放电冷敏冷敏N元放元放电皮肤血管皮肤血管扩张,汗腺分泌,汗腺分泌,体温下至正常体温下至正常热限概念:限概念:热原静注,在一定范原静注,在一定范围内呈量效依内呈量效依赖,但至一定水平,体温上升限定在一定高度,不再但至一定水平,体温上升限定在一定高度,不再发热称之称之正正调节受限和受限和负调节加加强:发热介介质所启所启动的的发热受限,受限,调定点不再上移,定点不再上移,内生降内生降热物物质使使调定点上移受限定
17、点上移受限产热原原细胞膜胞膜上特异性受体被激活物全部占据后再增加激活物上特异性受体被激活物全部占据后再增加激活物也不能增加内生致也不能增加内生致热原原产生一正生一正调受限受限五、五、发热时机体机能和代机体机能和代谢变化化(一)代一)代谢变化化T上升上升1基基础代代谢上升上升13%分解代分解代谢,因,因病原作用病原作用交感交感肾上腺髓上腺髓质兴奋,甲状素分泌甲状素分泌IL-1促促进骨骼肌骨骼肌Pr分解分解交感交感兴奋肌、肝糖元分解加肌、肝糖元分解加强,糖异生,糖异生,血糖血糖糖尿糖尿氧供不足氧供不足乳酸乳酸肌肉酸痛肌肉酸痛(隐匿性糖尿病在感染匿性糖尿病在感染诱发下下明明显症状症状,重重则酮症昏迷
18、)症昏迷)1、糖代、糖代谢2、脂肪代、脂肪代谢糖元消耗糖元消耗脂肪分解脂肪分解,氧化不全,氧化不全酮症、症、酮尿、消瘦尿、消瘦3、蛋白、蛋白质代代谢蛋白蛋白质代代谢,发热正常正常3-4倍倍蛋白蛋白质摄入不足,抵抗力下降入不足,抵抗力下降负氮平衡氮平衡修复能力下降修复能力下降抗体生成下降抗体生成下降抵抗力下降抵抗力下降Pr分解分解为肝提供大量肝提供大量AA,用于急性期反用于急性期反应蛋白的合成与蛋白的合成与组织修复修复4、维生素代生素代谢代代谢亢亢进维生素消耗增加生素消耗增加体温上升体温上升,消化液下降消化液下降vit吸收下降吸收下降5、水、水盐、电解解质代代谢体温上升期和高体温上升期和高热期,
19、期,ADH、醛固固酮少尿少尿不利不利毒物排泄毒物排泄,体温下降期,汗、尿增加体温下降期,汗、尿增加脱水脱水(Na+,Cl-排出增加)排出增加)长期期发热肾排排钾增加增加缺缺钾长期期发热分解增加分解增加代酸代酸(二)功能(二)功能变化化1、心血管功能、心血管功能交感交感兴奋心率增加(心率增加(T增加增加1,心率增加,心率增加10次)次)心心输量增加(有利)量增加(有利)诱发心衰(心肌受心衰(心肌受损)不利不利高高热骤退,出汗失液退,出汗失液虚脱虚脱2、呼吸功能、呼吸功能血温上升血温上升酸代酸代谢物物呼吸中枢呼吸中枢兴奋通气量(有利)通气量(有利)呼吸深快呼吸深快呼碱(不利呼碱(不利)3、消化系、
20、消化系统功能功能交感交感消化液分泌下降消化液分泌下降唾液减少唾液减少胃液减少胃液减少胃蠕胃蠕动胰液胆汁减少胰液胆汁减少肠蠕蠕动分解代分解代谢恶心、呕吐、食欲不振心、呕吐、食欲不振产气气便泌、鼓便泌、鼓肠4、神、神经系系统功能功能发热初期,初期,兴奋性性,脑膜血管膜血管扩张头痛痛高高热烦躁、幻躁、幻觉昏迷昏迷小儿,可小儿,可发生生热惊厥惊厥抽搐(皮抽搐(皮层抑抑制、皮制、皮层下中枢下中枢兴奋)5、泌尿系、泌尿系统功能功能体温上升期体温上升期少尿少尿尿比重尿比重持持续发热肾浊肿Pr尿尿管型管型6、内分泌、内分泌IL-1、IL-6能刺激能刺激ACTH合成,合成,ACTH和糖和糖皮皮质激素反激素反馈抑
21、制抑制IL-1、IL-6、TNF生成生成六、六、发热生物学意生物学意义 是否防御反是否防御反应?是否有利疾病康复?是否有利疾病康复发热促促进TNF、IFN抗菌、抗病毒、抗癌抗菌、抗病毒、抗癌促促进T细胞增殖,增加胞增殖,增加B细胞胞产生抗体生抗体促促进白白细胞游走胞游走免疫功能免疫功能发热高高热惊厥,高惊厥,高热昏迷昏迷酸碱平衡紊乱酸碱平衡紊乱总之,之,对发热生物学意生物学意义估价,估价,临床上床上应作作具体分析,不能一概而具体分析,不能一概而论。七、七、发热处理原理原则1、治、治疗原原发病病2、物理降温、物理降温一般性一般性发热3、及、及时解解热体温体温过高大于高大于39者者(明(明显不适)不适)恶性性肿瘤等消耗性疾患瘤等消耗性疾患原有心原有心实质性性损害者害者解解热措施:措施:药物物化学化学药物物水水扬酸酸阻止阻止PGE合成合成类固醇解固醇解热皮皮质醇醇抑抑EP合成合成释放、抑炎症反放、抑炎症反应中草中草药(副作用小)(副作用小)物理降温物理降温冰袋冰袋酒精酒精搡浴浴低温低温4、加、加强护理理水、水、电平衡平衡补蛋白,蛋白,vit防止虚脱防止虚脱
限制150内