药学遗传学doc资料.ppt
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1、药学遗传学是生化遗传学的一个分支,它是研究是生化遗传学的一个分支,它是研究遗传因素对药物代谢动力学的影响,遗传因素对药物代谢动力学的影响,尤其是在发生异常药物反应中的作用。尤其是在发生异常药物反应中的作用。Pharmacogenetics硝酸甘油气雾剂、舌下含片的体内吸收曲线硝酸甘油气雾剂、舌下含片的体内吸收曲线 2Idiosyncracy在群体中,不同个体对某一药物产生的在群体中,不同个体对某一药物产生的反应可能是不同的(包括严重的副作用)反应可能是不同的(包括严重的副作用)的现象。产生的原因多取决于个体的遗的现象。产生的原因多取决于个体的遗传背景。传背景。如有些人对伯氨喹啉敏感。如有些人对
2、伯氨喹啉敏感。3第一节第一节 药物代谢的遗传基础药物代谢的遗传基础一、药物代谢过程(解毒)一、药物代谢过程(解毒):药物摄入机体后面经过药物摄入机体后面经过吸收吸收、分布分布、与细胞相互作用发生药效,经过与细胞相互作用发生药效,经过生物生物转化转化后而后而排出排出。二、药物代谢的遗传研究二、药物代谢的遗传研究:4一、药物的代谢过程:一、药物的代谢过程:药物药物 膜蛋白膜蛋白转运转运吸收吸收 与与血浆蛋白血浆蛋白结合运输结合运输与靶细胞(与靶细胞(受体受体)相互结合)相互结合 一系列一系列酶酶促反应促反应生物转化(降解、解毒)生物转化(降解、解毒)排泄排泄结构基因结构基因小结小结5口腔口腔胃胃肠
3、肠直肠直肠血液循环血液循环肝脏肝脏首关消除首关消除消化道消化道药物的吸收药物的吸收6药物的吸收药物的吸收:一些药物的吸收需借助膜蛋一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运,膜蛋白异常会影响吸收。白的转运,膜蛋白异常会影响吸收。药物的分布药物的分布:许多药物在血液中与血浆蛋:许多药物在血液中与血浆蛋白结合,输送至身体各处。血浆蛋白的异白结合,输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。常会影响药物在体内的分布。药物的代谢过程药物的代谢过程(小结小结1):7药物的代谢过程药物的代谢过程(小结小结2):药物与靶细胞相互作用药物与靶细胞相互作用:主要是通过与靶:主要是通过与靶细胞上的受体结合,从而使
4、药物产生某种细胞上的受体结合,从而使药物产生某种效应。受体异常会使药物不能产生正常的效应。受体异常会使药物不能产生正常的药效反应。药效反应。药物的生物转化药物的生物转化:大部分药物在肝脏经酶:大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活,酶活的分解代谢而失去活性或者被激活,酶活性降低,药物或中间代谢产物贮积,损害性降低,药物或中间代谢产物贮积,损害正常生物功能;酶活性异常升高,降解速正常生物功能;酶活性异常升高,降解速度过快,也可造成毒性物质的堆积。度过快,也可造成毒性物质的堆积。8二、药物代谢的遗传研究二、药物代谢的遗传研究通过分析群体用药后的反应便可以了解控通过分析群体用药后的反应便
5、可以了解控制药物代谢的基因是单基因还是多基因。制药物代谢的基因是单基因还是多基因。个个体体数数某时间的血药浓度某时间的血药浓度ABC判断的依据判断的依据:是质量性状还是数量性状是质量性状还是数量性状?9对控制药物代谢的基因的分析:对控制药物代谢的基因的分析:二、药物代谢的遗传研究二、药物代谢的遗传研究个个体体数数某时间的血药浓度某时间的血药浓度ABCRrrrRRRrRRrr单基因遗传单基因遗传多基因遗传多基因遗传10对控制药物代谢的基因的分析:对控制药物代谢的基因的分析:个个体体数数某时间的血药浓度某时间的血药浓度11为什么说基因是导致药物反应差异为什么说基因是导致药物反应差异的重要因素?的重
6、要因素?在药物代谢过程中,每一步反应都受到特在药物代谢过程中,每一步反应都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。而定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的,蛋白质的结构和表达又是由基因控制的,一旦基因发生变异,就会影响蛋白质的结一旦基因发生变异,就会影响蛋白质的结构和表达量,从而影响药物的代谢,最终构和表达量,从而影响药物的代谢,最终产生药物的反应异常。产生药物的反应异常。性状性状 蛋白蛋白 基因基因?12第二节第二节 异常药物反应的遗传基础异常药物反应的遗传基础1、异烟肼慢灭活异烟肼慢灭活2、葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症3、琥珀酰胆碱敏感
7、性琥珀酰胆碱敏感性 131、异烟肼慢灭活、异烟肼慢灭活(1)异烟肼灭活过程异烟肼灭活过程(2)异烟肼灭活的遗传基础异烟肼灭活的遗传基础(3)人群中有两种类型人群中有两种类型14(1)异烟肼灭活过程)异烟肼灭活过程异烟肼异烟肼+CH3COSCoA 乙酰化异烟肼乙酰化异烟肼+HSCoA 乙酰肼乙酰肼+异烟酸异烟酸 在肝脏中在肝脏中乙酰化酶乙酰化酶 在体内在体内 将导致将导致VB6 缺缺乏而引起得神经损伤乏而引起得神经损伤 对肝脏有毒害,可以对肝脏有毒害,可以产生肝坏死产生肝坏死15(2)异烟肼灭活的遗传基础异烟肼灭活的遗传基础不同种族的人慢灭活者发生率不同:不同种族的人慢灭活者发生率不同:埃及人:
8、埃及人:83%白种人:白种人:50%黄种人:黄种人:10%30%N-乙酰基转移酶(乙酰基转移酶(NAT,简称乙酰化酶)简称乙酰化酶)基因簇:基因簇:NAT1;NAT2;NATP基因定位:基因定位:8pter-q1116(3)人群中有两种类型:)人群中有两种类型:快灭活者快灭活者(RR;Rr):半衰期:半衰期:45 110 min基因型:基因型:NATA/NATA或或NATA/NATM 慢灭活者慢灭活者(rr):半衰期:半衰期:2 4.5 hrs基因型:基因型:NATM/NATMu异烟肼给药时应注意的问题?异烟肼给药时应注意的问题?172、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症u临
9、床表现临床表现(1)G6PD参与的体内代谢参与的体内代谢(2)G6PD的遗传基础的遗传基础(3)G6PD变异型分类变异型分类(4)G6PD缺乏症的细胞遗传学缺乏症的细胞遗传学18临床表现:临床表现:临床表现:溶血性贫血的遗传病,平时临床表现:溶血性贫血的遗传病,平时一般没有症状,但是在吃蚕豆,或者一般没有症状,但是在吃蚕豆,或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。19(1)G6PD参与的体内代谢参与的体内代谢葡萄糖葡萄糖 6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖 NADPH GSH G6PDH2O2H2O无氧糖酵解无氧糖酵
10、解(旁路代谢)(旁路代谢)uG6PD缺乏缺乏产生溶血的产生溶血的机理机理20G6PD NADPH 生成不足生成不足GSH过多的过多的H2O2过多过多 H2O2 氧化氧化 Hb 表面的表面的-SH 基基Hb 的四条链散开(的四条链散开(Hb 内部内部-SH也被氧化)也被氧化)Hb 变性形成珠蛋白变性形成珠蛋白小体小体附着于红细胞膜上附着于红细胞膜上红细胞变形性降低,不易通过脾(或肝)窦红细胞变形性降低,不易通过脾(或肝)窦产生溶血的机理产生溶血的机理21Heinz body22(2)G6PD的遗传基础:的遗传基础:基因定位于:基因定位于:Xq28。遗传方式为:遗传方式为:XR变异型变异型400多
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