《原料药工艺验证》PPT课件.ppt
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1、原料药工艺验证相关培训 目录前提要素工艺验证方法学验证方案构成要素验证报告构成要素相关工艺的验证前提要素:1.1.研发报告的重要性研发报告的重要性:研发报告或系列报告详细地对研发报告或系列报告详细地对APIAPI(药物中的活(药物中的活性成分)性成分)或中间体的历史进行描述,报告应包括所有支持现行工艺的或中间体的历史进行描述,报告应包括所有支持现行工艺的实验室试验的综述。实验室试验的综述。研发报告为工艺验证提供技术参数来研发报告为工艺验证提供技术参数来源。源。前提要素:2.2.关键参数关键参数 工艺参数,一旦控制不到位,将对下游工艺或产品质量有重要影响。工艺参数,一旦控制不到位,将对下游工艺或
2、产品质量有重要影响。关键工艺参数举例:配料比、料液浓度、反应温度、关键工艺参数举例:配料比、料液浓度、反应温度、PHPH、压力、搅拌、压力、搅拌速速度、反应时间等。(如普卢利沙星的关键参数包括温度、反应时间、度、反应时间等。(如普卢利沙星的关键参数包括温度、反应时间、真空度、含量等;而蛋白关键参数主要以真空度、含量等;而蛋白关键参数主要以PHPH为主。)为主。)关键参数的确定:关键参数的确定:a.a.质量因素:当生产操作超过此参数,可能会影响产品质量;质量因素:当生产操作超过此参数,可能会影响产品质量;b.b.安全因素:当生产操作超过此参数,可能会增加安全方面的风险;安全因素:当生产操作超过此
3、参数,可能会增加安全方面的风险;c.c.环保因素:当生产操作超过此参数,可能会对环保产生负面影响;环保因素:当生产操作超过此参数,可能会对环保产生负面影响;d.d.经济因素:当生产操作超过此参数,可能会影响成本和收率等。经济因素:当生产操作超过此参数,可能会影响成本和收率等。前提要素:3.3.工艺验证的起点工艺验证的起点:原料药验证的起点是辨明那些工序需要验原料药验证的起点是辨明那些工序需要验证,通常考虑:证,通常考虑:a.a.申报工序申报工序 b.b.最终半成品工序最终半成品工序 c.c.药物活性核心形成工序药物活性核心形成工序 d.d.去除主要杂质工序去除主要杂质工序前提要素:4.4.验证
4、范围的界定验证范围的界定 必须进一步辨明那些单元操作会对产品质量和工序的重现性有影响。必须进一步辨明那些单元操作会对产品质量和工序的重现性有影响。关键工序包括:关键工序包括:a.a.相关变化发生的重要步骤相关变化发生的重要步骤(溶解与结晶工艺溶解与结晶工艺)b.b.分离步骤分离步骤(过滤或离心工艺过滤或离心工艺)c.c.可导致化学变化的工序可导致化学变化的工序 d.d.可导致温度或可导致温度或PHPH值波动的工序值波动的工序 e.e.提纯工序提纯工序 f.f.原料混合工序原料混合工序 g.g.可导致可导致APIAPI表面积,粒度,堆表面积,粒度,堆/松密度及均匀性变化的工序松密度及均匀性变化的
5、工序前提要素:5.5.关键质量特征:关键质量特征:原料药工艺验证应该考虑相关的关键质量特征,包括:原料药工艺验证应该考虑相关的关键质量特征,包括:a.a.化学纯度化学纯度 b.b.杂质组成杂质组成 c.c.物理特性物理特性 d.d.多晶性多晶性/异构体异构体 e.e.水分或溶媒组成水分或溶媒组成 f.f.均匀性均匀性 g.g.微生物微生物前提要素:6.6.设备确认关键设备与辅助系统必须经过恰当的确认以展示其能设备确认关键设备与辅助系统必须经过恰当的确认以展示其能 满足工艺的预期需求。满足工艺的预期需求。设备配置文件确证关键设备与辅助系统(如空调、水系统和工序设备配置文件确证关键设备与辅助系统(
6、如空调、水系统和工序 控制系统连接的合理性)控制系统连接的合理性)前提要素:7.7.分析方法:分析方法:除了药典方法或其它被认可的方法,所有的分析方法应该经过验证,除了药典方法或其它被认可的方法,所有的分析方法应该经过验证,以确证其在实际情况中的适用性。分析仪器的确认应该在分析方法的以确证其在实际情况中的适用性。分析仪器的确认应该在分析方法的确认之前进行。确认之前进行。工艺验证方法学:1.1.为了展示工艺的可靠与持续稳定最为了展示工艺的可靠与持续稳定最少连续三批,依据工艺的复杂程度可能需少连续三批,依据工艺的复杂程度可能需要更多的批次,此时可采用矩阵设计要更多的批次,此时可采用矩阵设计。2.2
7、.必须对关键工序参数进行监控,控制范围可依据历史数据、扩批生产报告和必须对关键工序参数进行监控,控制范围可依据历史数据、扩批生产报告和研发报告而定,控制措施必须在验证开始之前明确。研发报告而定,控制措施必须在验证开始之前明确。3.3.接受标准必须事先明确,通常包括:接受标准必须事先明确,通常包括:a.a.每批的质量关键参数每批的质量关键参数;b.;b.相对于质量标准的批化验结果接受相对于质量标准的批化验结果接受;c.c.批均匀性的显示批均匀性的显示;d.;d.期望收率或者收率范围期望收率或者收率范围 4.4.应制定取样计划,取样计划包括:应制定取样计划,取样计划包括:a.a.取样点取样点;b.
8、;b.取样时机取样时机;c.;c.取样量取样量;d.;d.计划检测指标计划检测指标;e.;e.所用检测方法所用检测方法;F.;F.取样负取样负责人。责人。工艺验证方法学:5.5.失败情况处理:失败情况处理:a.a.与工艺不相关因素与工艺不相关因素:剔除此批,补充一批即可。剔除此批,补充一批即可。b.b.与工艺相关与工艺相关:调查原因,落实纠正措施,再重复三批才可。调查原因,落实纠正措施,再重复三批才可。c.c.如果由与工艺及设备能力不相关因素导致的偏差,且偏差不导致批如果由与工艺及设备能力不相关因素导致的偏差,且偏差不导致批不合格。经过判断可不增加验证批次。不合格。经过判断可不增加验证批次。6
9、.6.偏差与调查偏差与调查 必须对偏差与失败的原因进行调查,如必要给出纠正措施,所有这一必须对偏差与失败的原因进行调查,如必要给出纠正措施,所有这一切作为验证原始记录的一部分给予保存。切作为验证原始记录的一部分给予保存。验证方案构成要素:1.1.验证范围验证范围 界定草案的适用范围,主要介绍工艺验证涉及的具体工作内容。界定草案的适用范围,主要介绍工艺验证涉及的具体工作内容。2.2.职责职责 分部门描述草案执行、试验、审核、批准等的职责。技术部门与质量分部门描述草案执行、试验、审核、批准等的职责。技术部门与质量 部门应给予最终批准。部门应给予最终批准。3.3.工序描述工序描述 应给出计划验证工序
10、的详细工艺流程图应给出计划验证工序的详细工艺流程图.图中显示所有起始物料、试剂、图中显示所有起始物料、试剂、溶媒、工序条件、转移、副产品、废料、提纯等。工艺流程图通常用溶媒、工序条件、转移、副产品、废料、提纯等。工艺流程图通常用于辨别关键工序。于辨别关键工序。验证方案构成要素:4.物料物料 应给出一份工序中所用物料应给出一份工序中所用物料清单清单(包括所用滤纸、助滤物包括所用滤纸、助滤物)。清单。清单 上必需给出:物料名称、编码和批号、数量、相关质量标准、是否来上必需给出:物料名称、编码和批号、数量、相关质量标准、是否来自合格供应商。这通常用于鉴别某一物料在工序中的那一步使用。自合格供应商。这
11、通常用于鉴别某一物料在工序中的那一步使用。5.5.设备设备 a.a.每一主要设备鉴别号、设备确认方案及报告参考号每一主要设备鉴别号、设备确认方案及报告参考号 b.b.相关操作相关操作SOPSOP名称、参考号名称、参考号 c.c.相关清洁相关清洁SOPSOP名称、参考号、清洁验证档案名称、参考号、清洁验证档案 d.d.设备需要的特殊运行条件设备需要的特殊运行条件,如致冷剂、压力等如致冷剂、压力等验证方案构成要素:6.厂房厂房 a.a.列出工艺所要求的生产环境,如必要的话,应给出验证时生产环境列出工艺所要求的生产环境,如必要的话,应给出验证时生产环境 监测记录监测记录 b.b.如果使用自控系统给出
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