心血管药.ppt
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1、 心血管系统药物心血管系统药物1 强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物 2 抗高血压药物抗高血压药物 3.抗高脂蛋白血药物和胆固醇生合成抑制药抗高脂蛋白血药物和胆固醇生合成抑制药 第一节第一节 强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物 Cardiac Glycosides,Antianginal,and Antiarrhythmic Drugs1强心药物强心药物(Cardiac agents)2抗心律失常药物抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs)3抗心绞痛药物抗心绞痛药物(Antianginal Drugs
2、)强心药物强心药物(Cardiac agents)强心药(正性肌力药强心药(正性肌力药,按产生正性肌力作用的途径按产生正性肌力作用的途径)抑制膜结合的抑制膜结合的Na、K-ATP酶的活性的强心苷类;酶的活性的强心苷类;-受体激动作用的受体激动作用的-受体激动剂类;受体激动剂类;激活腺苷环化酶,使激活腺苷环化酶,使cAMP的水平增高,从而促进钙离子进入细胞膜,的水平增高,从而促进钙离子进入细胞膜,增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂;增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂;加强肌纤维丝对加强肌纤维丝对Ca的敏感性的钙敏化药的敏感性的钙敏化药。强心苷类强心苷类紫花洋地黄强心苷类紫花洋地黄强心苷类毛花洋地黄强
3、心苷类毛花洋地黄强心苷类毒毛旋花子强心苷类毒毛旋花子强心苷类羊角拗强心苷类羊角拗强心苷类夹竹桃强心苷类夹竹桃强心苷类铃兰强心苷类铃兰强心苷类洋地黄毒苷洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛、地高辛(Digoxin)、毛花苷、毛花苷C(Lanatoside C)、毒毛花苷、毒毛花苷K(-Strophanthin-K)、铃兰、铃兰毒苷毒苷(Convallatoxin)洋地黄毒苷洋地黄毒苷(Digitoxin)毛花苷毛花苷C(Lanatoside C)毒毛花苷毒毛花苷K(-Strophanthin-K)铃兰毒苷铃兰毒苷(Convallatoxin)强心苷的作用机理强心苷的作用机理:心肌细胞浆内心肌
4、细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋是触发心肌兴奋-收缩偶连联收缩偶连联的关键物质,胞浆内游离的关键物质,胞浆内游离Ca2+能和肌钙蛋白能和肌钙蛋白(tropinin)结合,解除向肌球蛋白结合,解除向肌球蛋白(tropomysin)对肌动蛋白对肌动蛋白(actin)和肌球蛋白和肌球蛋白(myosin)相互作用相互作用的抑制,从而肌动蛋白在横桥间滑动,把化学能的抑制,从而肌动蛋白在横桥间滑动,把化学能转化为机械能。转化为机械能。强心苷能升高胞浆内强心苷能升高胞浆内Ca2+游离,其时相和动游离,其时相和动作电位改变与收缩张力提高平行。这种作用被作电位改变与收缩张力提高平行。这种作用被认为与强心苷抑制细胞
5、膜认为与强心苷抑制细胞膜Na+-K+ATP酶有关,酶有关,Na+-K+ATP酶又称为钠泵,对于维持细胞内酶又称为钠泵,对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用,它能利用水解释外的离子梯度有重要的作用,它能利用水解释放的能量,使放的能量,使3 Na+个逆浓度梯度主动转运出个逆浓度梯度主动转运出细胞外,细胞外,2个个K+主动转运进入细胞内。主动转运进入细胞内。Na+-K+ATP酶受到抑制时,细胞内酶受到抑制时,细胞内Ca2+游离浓度游离浓度升高,升高,Na+/Ca2+交换加强,从而使进入细交换加强,从而使进入细胞内的胞内的Ca2+增多,细胞浆内游离增多,细胞浆内游离Ca2+的小的小量增多可触发量增多
6、可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心从内浆网释放。所以强心苷药物对苷药物对Na+-K+ATP酶都有选择性抑制作用。酶都有选择性抑制作用。强心苷类药物的结构特点强心苷类药物的结构特点 卡烯内酯卡烯内酯(Cardenolide)蟾二烯羟酸内酯蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide)由苷元和糖两部分组成由苷元和糖两部分组成环环A-B和和C-D之间为顺式稠合之间为顺式稠合 B-C为反式稠合为反式稠合 分子的形状是以分子的形状是以U型为特征分子中型为特征分子中位于位于C-10和和C-13的两个甲基与的两个甲基与3位位羟基均为羟基均为-构型构型3位羟基通常与糖相连接位羟基通常与糖相连接 强心苷的糖强心
7、苷的糖-D-葡萄糖葡萄糖 -D-洋地黄毒糖洋地黄毒糖 -L-鼠李糖鼠李糖 -D-加拿大麻糖加拿大麻糖糖基的作用糖基的作用具有强心作用,但它却可以改变配糖基的作用,具有强心作用,但它却可以改变配糖基的作用,3位羟基上的糖越少其强心作用越强。位羟基上的糖越少其强心作用越强。糖苷基与配糖基相连的键为糖苷基与配糖基相连的键为-体或体或-体对活性无影响体对活性无影响。强心苷的结构与活性的关系研究强心苷的结构与活性的关系研究 1.17-位的位的,-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的饱和的内酯环活性较低常重要的饱和的内酯环活性较低,但此内酯环也可以,但此内酯环也
8、可以被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代,其被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代,其活性还有所提高活性还有所提高。2.强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的,单独少的,单独,-不饱和内酯环是无强心作用的,特别甾不饱和内酯环是无强心作用的,特别甾核的四个环的结合方式,尤其是核的四个环的结合方式,尤其是C-D环的顺式是至关重环的顺式是至关重要的。要的。在甾核上的其他位置引入羟基,如在在甾核上的其他位置引入羟基,如在C1,C5,C11,12和和C16等位置可以增加强心苷的极性,口服时其吸收率等位置可以增加强心苷的极性,口服时其吸收
9、率降低,因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后,口服降低,因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后,口服生效速度较快,蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较生效速度较快,蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。游离的羟基化合物弱。4.C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性,若再甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性,若再进一步氧化为羧基,则显著地降低活性。若以氢置换进一步氧化为羧基,则显著地降低活性。若以氢置换19甲基,活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后,水溶甲基,活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后,水溶性减小,正性肌力作用明显减弱,苷元脂溶性增大易进性减小,正性肌力作用明显减弱,苷
10、元脂溶性增大易进入中枢神经系统,产生严重的中枢毒副作用,因此苷元入中枢神经系统,产生严重的中枢毒副作用,因此苷元不能作为治疗药物。不能作为治疗药物。地高辛地高辛Digoxin化学名:化学名:(3,5,12)-3-(O-2,6-脱氧脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14)O-2,6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14)-2,6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基)氧氧代代-12,14-二羟基卡二羟基卡-20(22)烯内酯烯内酯(3,5,12)-3-(O-2,6-Dideoxy-D-ribo-hexopyranosyl-(14)-O-2,6-dideo-xy-D-
11、ribo-hexopyranosyl-(14)-2,6-dideoxy-D-ribo-hexopyranosyl)oxy-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide 治疗血药浓度为治疗血药浓度为0.5ng/ml1.5ng/ml,而中毒血药浓度为,而中毒血药浓度为2ng/ml 临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭,尤其对心房颤动及室上性心动过速临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭,尤其对心房颤动及室上性心动过速 -受体激动剂类受体激动剂类作用机理:作用机理:心肌上的肾上腺素受体多为心肌上的肾上腺素受体多为1-受体,当兴奋受体,当兴奋1-受体时,可产生一个有效受体时,可产生一个有
12、效的心肌收缩作用,其机理在于能激活腺苷环化酶,使的心肌收缩作用,其机理在于能激活腺苷环化酶,使ATP转化为转化为cAMP,促进钙离子进入心肌细胞膜,从而增强心肌收缩力。然而,大多数的肾上促进钙离子进入心肌细胞膜,从而增强心肌收缩力。然而,大多数的肾上腺素激动剂由于可加速心率和产生血管收缩作用,限制了治疗心衰的价值腺素激动剂由于可加速心率和产生血管收缩作用,限制了治疗心衰的价值。肾上腺素 多巴胺 多巴酚丁胺(Dobutamine)异波帕胺(Ibopamine)地诺帕明(Denopamine)多培沙明(Dopexamine)布托巴胺(Butopamine)磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯
13、酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase,PDE)的作用靶点;的作用靶点;为水解和灭活为水解和灭活cAMP和和cGMP,目前已经发现,目前已经发现7种同工酶,其中种同工酶,其中PDE-型型位于细胞膜,活性也高、选择性强,为心肌细胞降解位于细胞膜,活性也高、选择性强,为心肌细胞降解cAMP的主要亚型,的主要亚型,抑制抑制PDE-的活性,将明显减少心肌细胞的活性,将明显减少心肌细胞cAMP降解而提高降解而提高AMP含量。含量。氨力农(Amirinone)米力农(Milrinone)依洛昔酮(Enoximone)匹罗昔酮(Piroximone)对心脏有正性肌力作用,对血管平滑肌和
14、支气管平滑肌对心脏有正性肌力作用,对血管平滑肌和支气管平滑肌有松弛作用,对血小板聚集有抑制作用,并能增加心排有松弛作用,对血小板聚集有抑制作用,并能增加心排出量,减轻前后负荷,缓解出量,减轻前后负荷,缓解CHF症状。但氨力农仅限于症状。但氨力农仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。限洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。限制其临床应用的原因是副作用较多,主要为血小板下降,制其临床应用的原因是副作用较多,主要为血小板下降,肝酶异常,心律失常及严重低血压等肝酶异常,心律失常及严重低血压等 抗心律失常药物抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs)心律失常是心动规
15、律和频率异常,此时心房心室正常激活和运动顺序发生心律失常是心动规律和频率异常,此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种 1.抗心律失常药物的作用机理抗心律失常药物的作用机理心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。起搏细心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或
16、诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。心肌细胞的静息膜电位,膜内负于膜外二者兼有所引起。心肌细胞的静息膜电位,膜内负于膜外约约-90mV,处于极化状态。心肌细胞兴奋是哦,发生除极,处于极化状态。心肌细胞兴奋是哦,发生除极和复极,形成动作电位。和复极,形成动作电位。它分为它分为5个时相,个时相,0相为除极,是相为除极,是Na+快速内所快速内所致。致。1相为快速复极初期,由相为快速复极初期,由K+短暂外流所致。短暂外流所致。2相平台期,缓慢复极,由相平台期,缓慢复极,由Ca2+及少量及少量Na+经经慢通道内流与慢通道内流与K+外流所致。外流所致。3相为快速复极末期,由相
17、为快速复极末期,由K+外流所致。外流所致。0相至相至3相的时程合为称为动作电位时间相的时程合为称为动作电位时间(actionpotentialduration,APD)。4相为静息期,非自律细胞中膜电位维持在静息相为静息期,非自律细胞中膜电位维持在静息水平,在自律细胞则为自发性舒张期除极,是特水平,在自律细胞则为自发性舒张期除极,是特殊殊Na+内流内流所至,其通道在所至,其通道在-50mV开始开放,它除极达到阈电位就重新激发动作电位。开始开放,它除极达到阈电位就重新激发动作电位。复极过程中膜电位恢复到复极过程中膜电位恢复到-60mV-50mV时,细胞才对刺激发生可发生扩布动作时,细胞才对刺激发
18、生可发生扩布动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期(effective refractory period,ERP),它反映快钠通道恢复有效开放所需要的最短时间,其时间长短一,它反映快钠通道恢复有效开放所需要的最短时间,其时间长短一般与般与AOD的长短变化相应,但程度可有所不同。一个的长短变化相应,但程度可有所不同。一个APD中,中,ERP数值大,就数值大,就意味着心肌不起反映的时间延长,不易发生快速性心律失常。意味着心肌不起反映的时间延长,不易发生快速性心律失常。降低自律性降低自律性药物抑制快反应细胞药物抑制快反应细胞4相相Na+
19、内流或抑制慢反应内流或抑制慢反应细胞细胞4相相Ca2+内流就能降低自律性。药物促使内流就能降低自律性。药物促使K外流,增大最大舒张电位,使其较远离阈电位,外流,增大最大舒张电位,使其较远离阈电位,也降低自律性。也降低自律性。减少后除极与触发活动早后除极的发生与减少后除极与触发活动早后除极的发生与Ca2内流增多有关,因此钙拮抗剂药物对之有效。内流增多有关,因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短过多和短暂暂Na+内流有关,因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞内流有关,因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效药对之有效改变膜反应性而改变传导性改变
20、膜反应性而改变传导性增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性,而减增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性,而减弱传导都能取消折返激动,前者因改善传导而弱传导都能取消折返激动,前者因改善传导而取消单向阻滞,因此,停止折返激动,某些促取消单向阻滞,因此,停止折返激动,某些促K+外流加大最大舒张电位的药物如;苯妥英外流加大最大舒张电位的药物如;苯妥英钠有此作用;后者因减慢传导而使单向传导阻钠有此作用;后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向传导阻滞,从而停止折返激动,滞发展成双向传导阻滞,从而停止折返激动,某些抑制某些抑制Na+内流的药如奎尼丁有此作用。内流的药如奎尼丁有此作用。改变有效不应期及动作电位时程而
21、减少折返改变有效不应期及动作电位时程而减少折返抗心律失常药的分类抗心律失常药的分类分分类类典型典型药药物物作用作用I IA A、奎尼丁、普奎尼丁、普鲁鲁卡因胺、卡因胺、丙吡胺丙吡胺降低去极化最大速率,延降低去极化最大速率,延长动长动作作电电位位时时间间I IB B利多卡因、妥卡尼、美利多卡因、妥卡尼、美西律西律降低去极化最大通量,降低去极化最大通量,缩缩短短动动作作电电位位时时间间I IC C氟尼卡氟尼卡降低去极化最大速率,降低去极化最大速率,对动对动作作电电位位时间时间无影响无影响普普萘萘洛洛尔尔抑制交感神抑制交感神经经活性活性IIIIII胺碘胺碘酮酮、托西溴、托西溴苄苄胺、胺、索他洛索他洛
22、尔尔抑制抑制钾钾离子外流,延离子外流,延长长心肌心肌动动脉脉电电位位时时程程维维拉帕米拉帕米抑制抑制钙钙离子离子缓缓慢内流慢内流IA类抗心律失常药物类抗心律失常药物 奎尼丁奎尼丁(Quinidine)治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物 化学名为(9S)-6-甲氧基辛可宁-9-醇(9S)-6-Methoxycinchonan-9-ol)。奎尼丁的理化性质;奎尼丁的理化性质;奎尼丁游离碱为白色无定形粉末,味苦。微溶于水,溶于乙醇、乙醚、奎尼丁游离碱为白色无定形粉末,味苦。微溶于水,溶于乙醇、乙醚、氯仿,奎尼丁硫酸盐为白色针状结晶见光变暗,溶于水、沸水、
23、乙醇、氯仿,奎尼丁硫酸盐为白色针状结晶见光变暗,溶于水、沸水、乙醇、氯仿,不溶于乙醚。在不同的溶剂中,其比旋度不同,氯仿,不溶于乙醚。在不同的溶剂中,其比旋度不同,25D+212(95%乙醇乙醇),25D+260(HCl)其游离碱的其游离碱的pka15.4,pka210.0。1%的硫酸盐水溶液的的硫酸盐水溶液的pH6.06.8。奎尼丁分子中有两个氮原子,其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制成奎尼丁分子中有两个氮原子,其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制成各种盐类应用,常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口各种盐类应用,常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的吸
24、收服时这些盐都有较好的吸收(大约大约95%),由于硫酸盐水溶性小,只适宜,由于硫酸盐水溶性小,只适宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液,但于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液,但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。在临床上奎尼丁的注射液使用较少。双氢奎尼丁双氢奎尼丁 药物代谢药物代谢奎尼丁主要发生在肝脏奎尼丁主要发生在肝脏 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物化学名为化学名为4-氨基氨基-N-2-(二乙胺二乙胺)乙基乙基苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-2-(
25、diethylamino)ethylbenzamide monohydrochloride。普鲁卡因胺普鲁卡因胺 Procainamide普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗心律失常作用,但普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗心律失常作用,但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺点,限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电子解不能口服的缺点,限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电子等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺。它对血浆的酯酶和化学水解都比等排体酰胺基置换得到了普鲁卡
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