新型冠状病毒(2019-nCoV)抗原检测试剂注册审查指导原则(2023版).docx
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1、新型冠状病毒(2019-nCoV)抗原检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对新型冠状病毒(2019- nCoV)抗原检测试剂注册申报资料的准备及撰写,同时也为 技术审评部门提供参考。本指导原则是对新型冠状病毒(2019-nCoV)抗原检测试 剂的一般要求,注册申请人应依据产品的具体特性确定其中 内容是否适用。若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依 据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实 和细化。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性 文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项,也不作为法规 强制执行,如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可 以采用,但需要提
2、供详细的研究和验证资料,相关人员应在 遵循法规的前提下使用指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水 平下制定的,随着法规和标准的不断完善以及科学技术的不 断发展,相关内容也将适时进行调整。一、适用范围新型冠状病毒(2019-nCoV)属于p属冠状病毒,有包 膜,颗粒呈圆形或椭圆形,直径约为60140nm。具有5个必 需基因,分别针对核壳蛋白(N)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M) 和刺突蛋白(S) 4种结构蛋白及RNA依赖性的RNA聚合 酶(RdRp)。核壳蛋白(N)包裹RNA基因组构成核衣壳, 外面围绕着病毒包膜蛋白(E),病毒包膜包埋有膜蛋白(M)、 应商和质量控制标准。5.1
3、.3 试剂盒质控品/质控线产品应设置合理的质控品/质控线。质控品应至少包含阴 性和阳性两个水平。提交相关原料的来源、选择和性能确认 等相关研究资料,明确供应商和质量控制标准。注册申请人 应对质控品的检测结果做出明确的范围要求(试验有效性的 判断)。5.1.4 企业参考品该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考 品、检出限参考品和重复性参考品。应根据产品性能验证的 实际需要设置企业参考品。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及 浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品应采 用临床样本,或者使用病毒培养液加入阴性基质。企业参考 品的设置建议如下:5.1.4.1 阳性参考
4、品阳性参考品应考虑覆盖不同来源及特征的样本,可选择 至少各5份确认为阳性的样本,并设置不同滴度水平。1.1.1.1 参考品阴性参考品应考虑检测特异性的评价,建议包括冠状病 毒(HKU1、OC43、NL63、229E)、流感病毒、肠道病毒、 呼吸道合胞病毒、腺病毒等抗原阳性样本。5.1.4.3 检出限参考品可设置系列稀释样本,其中应包含检出限水平。5.1.4.4 重复性参考品建议包括高、低两个浓度的样本,其中一个浓度应为检 出限附近的浓度。5.2生产工艺的研究资料产品基本反应原理介绍。522生产工艺介绍,可用流程图方式表示,并简要说明 主要生产工艺的确定依据。5.2.3 包被/标记工艺研究,注册
5、申请人应考虑如包被/标 记液量、浓度、时间、条件等指标对产品性能的影响,通过 试验确定上述指标的最佳组合。5.2.4 显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。(四)临床评价资料该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价。临床试验 应符合体外诊断试剂注册与备案管理办法(国家市场监督 管理总局令第48号)、体外诊断试剂临床试验技术指导原 则(国家药品监督管理局通告2021年第72号)的要求,如 相关法规、文件有更新,临床试验应符合更新后的要求。下 面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。1 .产品临床性能评价试验方法采用试验体外诊断试剂与已上市、灵敏度较高的新型冠 状病毒核酸检测试剂进行对比
6、试验的方法,对产品临床性能 进行评价。考虑到产品可能的适用人群和使用场景,试验体 外诊断试剂检测可由经专业培训的实验室人员操作,或者由 非专业使用者进行检测。如试验体外诊断试剂检测由非专业使用者进行检测,为 了实现盲法操作,避免因受试者已经知晓自身的感染状态而 引入偏倚,临床试验应按照方案要求顺序纳入具有新型冠状 病毒感染相关症状的病例,不应纳入已知感染状态的受试者。 样本量应根据筛选人群发病率进行适当的统计学估算,最终 入组受试者中阳性例数应满足最低要求。这种试验方法主要 适用于人群发病率较高时的情形。如试验体外诊断试剂由经专业培训的实验室人员检测, 则为了充分评价试验体外诊断试剂对于所有目
7、标人群及使 用场景的适用性,还应同时选取一定量受试者进行新型冠状 病毒抗原检测试剂非专业使用者检测与经专业培训的实验 室人员检测的对比试验。非专业使用者检测时除了产品说明 书等生产企业提供的必要信息外不应接受任何形式的培训 和指导。对比试验中,试验体外诊断试剂与对比试剂应尽量针对 同一份样本或同步采集的相同样本类型(采样顺序应随机) 样本进行检测。若尚无相同样本类型核酸检测试剂批准上市, 也可选择适合的同源样本,如鼻咽拭子或口咽拭子样本进行 对比试剂检测。应对对比试剂的选择进行充分论述,特别是 对比试剂灵敏度能否满足评价要求、试验体外诊断试剂与对 比试剂的可比性等,应进行充分讨论。对比试剂检测
8、过程应 符合该产品说明书要求。1.1 受试者选择临床试验的入组人群应来自产品的预期适用人群。根据 前期研究数据,新型冠状病毒抗原检测主要适用于感染早期 患者,建议为出现症状后7天之内的患者。临床试验方案中 应根据相关研究数据明确受试者入组标准,并说明依据。入 组受试者应能够代表产品适用人群的各种情形,例如:应包 括不同年龄、性别受试者;阳性病例应包括不同病毒载量(根 据同步核酸检测结果确定)的病例,以及出现症状不同时间 (17天)的病例;阴性病例应包括有相似症状的其他呼吸 道病原体感染病例等。临床试验中需要进行非专业使用者检测操作的受试者 应为无医学或实验室检验相关专业背景、且不具有任何体外
9、诊断试剂操作经验、符合产品预期适用范围的人,并能够代 表不同年龄段、不同教育水平、不同专业背景人群。特别是 60岁以上的老年人以及初中或初中以下教育水平的受试者 应占有一定的比例。非专业使用者采样应先于专业人员采样, 以充分评价无专业背景对检测的影响。1.2 样本量针对新型冠状病毒抗原检测试剂与新型冠状病毒核酸 检测试剂的对比试验,根据已有研究数据进行初步估算,建 议对比试剂(核酸检测试剂)检测阳性样本不少于200例, 阴性样本不少于300例。为了对产品临床性能进行充分评价, 阳性样本中,不同病毒载量样本(依据对比试剂检测结果确 定)应分别具有足够的样本量:以核酸检测试剂阳性判断值 Ct 30
10、的阳性样本例数不低于30例。针对新型冠状病毒抗原检测试剂非专业使用者检测与 经专业培训的实验室人员检测的对比试验,建议纳入至少70 例抗原阳性受试者,70例抗原阴性受试者,应尽可能纳入尚 未确认新型冠状病毒感染状态的有相关症状的人群。当人群 发病率维持较低水平时,根据临床试验需要,阳性受试者可 以视情形纳入已知感染状态的受试者。如果试验体外诊断试剂同时适用于多种上呼吸道样本 类型,则每种样本类型应分别具有一定数量的阳性和阴性样 本,建议均不少于70例。除上呼吸道样本之外,如试验体外 诊断试剂还适用于其他样本类型,建议针对样本类型的适用 性进行充分的论证与临床研究,相关样本类型的样本量应进 行合
11、理的统计学估算。新型冠状病毒抗原检测中样本采集和处理方式是影响 产品性能的重要因素,应在非临床研究中进行充分评价,并 在临床试验过程中严格遵循说明书要求。如试验体外诊断试剂同时适用于多种反应体系(包括不 同样本保存液等),且经非临床研究证明,分析性能没有差异, 可选择典型的反应体系进行临床试验;如非临床研究证明, 分析性能存在差异,则应针对不同的反应体系分别进行临床 试验,并分别计算样本量。1.3 临床试验机构临床试验应在不少于3家(含3家)、具备相应条件且 按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展。1.4 临床试验结果的统计分析描述性统计分析,应对入组人群进行人口学分析,包括 年龄、性别和临床
12、诊断背景信息等。临床试验结果一般以2x2四格表的形式进行总结,并据 此计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率及其95%置信区 间。同时应针对不同病毒载量(根据核酸检测结果确定)和 不同样本类型等进行分层分析。临床试验中所有不一致结果均应结合患者同步临床诊 断结果或其他检测试剂检测结果等信息进行充分的分析。2 .可用性评价可用性评价的目的在于确认说明书易读性以及非专业 使用者按照说明书完成全部检测流程的能力。入组人群应参 考“1.2中受试者选择”中的相关要求,总例数建议不少于30 例,无需纳入新型冠状病毒感染阳性病例。可用性评价中由非专业使用者按照说明书要求完成采 样、检测、结果解读等全部过程,整
13、个过程由一位专业人员 观察并记录,记录内容应至少包括主要的质控点,例如样本 采集方式是否正确、样本量是否充足、是否可能发生样本污 染、检测过程是否正确、结果判读是否正确等,特别是过程 中遇到的任何困难,应详细记录,并给出总体可用性评价。上述过程完成后,受试者应填写统一的问卷,以评价说 明书的易读性,问卷内容应包括样本采集、检测过程、结果 判读及注意事项等各个方面,以及对产品说明书易读性的总 体评价。3 .结果判读能力评价所有参与可用性评价的受试者应针对各种类型检测结 果进行判读(应为检测后的检测实物,可以使用模拟样本获 得检测结果),评价受试者的判读正确率,供判读的结果应包 括阳性、弱阳性、阴
14、性、无效结果。4 .境外临床试验数据的认可境外临床试验数据应符合接受医疗器械境外临床试验 数据技术指导原则和使用体外诊断试剂境外临床试验数 据的注册审查指导原则的相关要求。提交完整的临床试验 方案、报告和伦理审查意见,以及该数据适用于中国患者人 群的论证资料、境内外临床试验质量管理差异的对比资料和 临床试验质量管理差异对于临床试验结果影响的论证资料。注册申请人应根据上述临床试验技术审评要求,论证境 外临床试验数据的充分性。有关可用性评价和结果判读能力 评价应在境内完成。5 .临床评价资料的形式要求申请人应按照体外诊断试剂注册与备案管理办法(国 家市场监督管理总局令第48号)、关于公布体外诊断试
15、剂 注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告(2021年第 122号)等法规文件要求提交临床评价综述、各机构伦理审 查意见、临床试验方案、临床试验小结以及临床试验报告。 资料内容及格式应符合体外诊断试剂临床试验技术指导原 则的相关要求,其中临床试验数据库应符合体外诊断试 剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则的相关要求。临床试验数据汇总表作为临床试验小结的附件提交。数 据表中应包括检测病例的编号、年龄、性别、样本类型、患 者发病时间、样本采集时间、临床诊断背景信息、新型冠状 病毒感染的诊断结果、试验体外诊断试剂检测结果以及对比 试剂检测结果等。(五)产品说明书和标签样稿产品说明书格式应满足体外
16、诊断试剂说明书编写指导 原则的要求。产品说明书的所有内容均应与注册申请人提 交的注册申报资料的相关研究结果保持一致。如某些内容引 用自参考文献,则应以规范格式对此内容进行标注,并单独 列明参考文献的相关信息。产品说明书编写建议参考附件中的模板。1 .【预期用途】本产品用于体外定性检测具有新型冠状病毒感染相关 症状人群、其他需要进行新型冠状病毒感染诊断人群XX样 本(根据具体情况描述)中新型冠状病毒(2019-nCoV) XX 抗原(根据实际情况描述)。本产品主要适用于感染早期人群,不能单独用于新型冠 状病毒感染的诊断,抗原检测阳性仅作为新型冠状病毒感染 的病原学证据,应结合流行病学史、临床表现
17、、其他实验室 检查等进行综合分析,做出诊断。阴性结果不能排除新型冠 状病毒感染。本产品不得单独作为作出治疗和疾病管理决定 的依据。该产品在使用上应当遵守新型冠状病毒感染诊疗方案 等文件的相关要求。开展新型冠状病毒抗原检测,应符合新冠病毒样本采集 和检测技术相关指南的要求,做好生物安全工作。2 .【检验原理】描述试剂盒的技术原理,可结合图示进行说明。3 .【主要组成成分】3.1 详细说明试剂盒内各组分的名称、数量、成分、浓度 等信息,如含有生物源性物质,应说明其(生物学)来源、 活性及其他特性;对于胶体金、荧光免疫层析法等试剂应描 述试剂条/卡结构组成。说明不同批号试剂盒中各组分是否可 以互换。
18、3.2 试剂盒中不包含但对该项检测必需的组分,应列出相 关试剂的生产企业、产品名称以及注册证号等信息。4 .【储存条件及有效期】说明试剂盒的效期稳定性、开封稳定性等,应标明具体的 储存条件及效期,明确温湿度要求。5 .【适用仪器】(如适用)注明所有适用的仪器型号,并提供与仪器有关的重要信 息以指导用户操作。酶标仪应明确波长要求。6 .【样本要求】说明对样本采集、处理、保存等方面的要求,包括采样 要求、采集器的要求、离心条件、运送条件、保存条件及效 期、冻融要求、预处理方法等,相关内容应经过前期验证。7 .【检验方法】试验环境:检测试剂及样本的复温要求等。7.1 试剂配制方法,试剂开封后使用方法
19、等。7.2 样本稀释的方法。7.3 试验条件:操作步骤、温度、时间、仪器条件等。7.4 质量控制:操作步骤,质控结果的要求(试验有效性 的判断),质控结果不符合要求的处理方式。7.5 可采用图示形式显示正确的检验操作方法、程序及 注意事项等。特别注意应强调操作温度及湿度条件、读取结 果的时间。7.6 特别说明检验操作过程中的注意事项。8 .【阳性判断值】(如适用)明确阳性判断值,简要描述阳性判断值确定的试验方法。1.1 检验结果的解释】描述检测结果的判定标准或计算方法,如有灰区判定, 应详细说明灰区样本的处理方法。建议可采用图示形式描述 结果判读方法(例如胶体金、荧光免疫层析法等试剂)。10
20、.【检验方法的局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息,对可能出现的局限性进行相关说明。例如:10.1 本试剂盒的检测结果仅供临床参考,对患者的临床 诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应 等情况综合考虑。10.2 有关假阳性结果的可能性分析如果样本在运输、处理过程中发生交叉污染,则可能导 致假阳性结果;试验过程中使用的耗材、设备等受污染,则可能导致假 阳性结果。10.3 有关假阴性结果的可能性分析不合理的样本采集、转运、储存及处理、样本中病原体 含量过低均有可能导致假阴性结果;该病原体的突变可能会 导致假阴性结果。11 .【产品性能指标】简述以下性能指标
21、:11.1 国家标准品和企业参考品符合情况。11.2 检出限:简要介绍评价方法、所用病毒株或样本情 况以及评价结果。11.3 对包容性的研究情况进行总结。11.4 对精密度的研究情况进行总结。11.5 分析特异性11.5.1 交叉反应:详述交叉反应验证的病原体种类,及 有/无交叉反应的浓度水平。11.5.2 干扰物质:说明验证的干扰物质种类及有/无干扰 反应的浓度水平。11.6 钩状(HOOK)效应:对高剂量钩状效应的验证情刺突蛋白(S)o新型冠状病毒感染的实验室检查包括一般检查,病原学 及血清学检查。病原学检查又包括核酸检测和抗原检测等。本指导原则适用于以抗原抗体反应为原理,对鼻拭子、 口咽
22、拭子、鼻咽拭子等上呼吸道样本中的新型冠状病毒 (2019-nCoV)抗原进行体外定性检测的试剂。本指导原则适用于新型冠状病毒(2019-nCoV)抗原检测 试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则仅针对新 型冠状病毒抗原检测试剂注册申报资料中的部分内容进行 撰写,其他未尽事宜应当符合关于公布体外诊断试剂注册 申报资料要求和批准证明文件格式的公告(国家药品监督 管理局公告2021年第122号)等相关法规要求。二、注册审查要点(一)监管信息1 .产品名称及分类编码产品名称应符合体外诊断试剂注册与备案管理办法 (国家市场监督管理总局令第48号)及相关法规的要求,如 新型冠状病毒(2019-nCo
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