新型冠状病毒(2019-nCoV)抗体检测试剂注册审查指导原则(2023版).docx
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1、新型冠状病毒(2019-nCoV)抗体检测试剂注册审查指导原则(送审稿)本指导原则旨在指导注册申请人对新型冠状病毒(2019- nCoV)抗体检测试剂注册申报资料的准备及撰写,同时也为技 术审评部门提供参考。本指导原则是对新型冠状病毒(2019-nCoV)抗体检测试剂 的一般要求,注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容 是否适用。若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依 据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性 文件,但不包括审评审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强 制执行,应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有
2、能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提 供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下 制定,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展, 相关内容也将适时进行调整。一、适用范围新型冠状病毒(2019-nCoV)属于0属冠状病毒,有包膜, 颗粒呈圆形或椭圆形,直径约为60140nm。具有5个必需基因, 分别针对核壳蛋白(N)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和刺突 蛋白(S)4种结构蛋白及RNA依赖性的RNA聚合酶(RdRp) 核壳蛋白(N)包裹RNA基因组构成核衣壳,外面围绕着病毒影响,合理设置IgG去除相关样本处理步骤,以降低特异性IgG
3、可能造成的假阴性和假阳性。应对样本是否可以灭活,以及可采用的灭活方式、灭活时间 进行研究确定。3 .稳定性研究一般应包含研究方案,采用的样本、仪器和试剂信息,数据 (如检验结果、温度记录等)及试验结果等。3.1 实时稳定性(货架有效期)提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效 期后的实时稳定性研究资料。明确储存的环境条件(如温度、湿 度和光照)及有效期。3.2 使用稳定性提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料,应包括所 有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、机载稳定 性及冻融次数研究资料等。如涉及校准品,还应提交校准频率 或校准稳定性研究资料。明确产品使用的温度、湿度条件等
4、。3.3 运输稳定性提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料, 应说明产品正确运输的环境条件(如温度、湿度、光照和机械保 护等)。同时说明产品的包装方式以及暴露的最差运输条件。注 意应考察经过运输条件后实时稳定性。4 .阳性判断值研究阳性判断值的确定:提交对申报试剂阴性/灰区/阳性等结果 判断的阳性判断值(cut-off, CO)确定的研究资料,包括具体的试验方案、人群样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。 确定阳性判断值使用的样本来源的选择应考虑到不同的地理区 域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响。如适用,可采用受试者工作特征曲线(receiver operating c
5、haracteristic curve, ROC)的分析方式来选择确定合理的阳性判 断值;如结果存在灰区(equivocal zone),应明确灰区建立的基 础。应重点考察对弱阳性样本的区分能力,研究中应包含有统 计学意义的弱阳性样本例数。如采用其他方法对阳性判断值进行确认研究,应说明这种 方法的合理性。阳性判断值的验证:应搜集采用分布均匀的真实样本对所 确定的阳性判断值进行验证。提交阳性判断值所用样本信息列表,至少包括性别、年龄、 种族、临床诊断信息、样本来源机构、抗体检测结果等。注意, 阳性判断值的验证样本不应与阳性判断值的确定样本以及临床 试验样本重复。如果产品适用不同样本类型,需要对所
6、有样本类型进行阳 性判断值的验证。5 .其他资料主要原材料研究资料此产品的主要原材料包括抗原、抗体、质控品、参考品等。 应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等 相关研究资料。如主要原材料为企业自制,应提供其详细制备 过程;如主要原材料源于外购,应提供资料包括:选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供应商提供的质量标准、出厂检 验报告,以及该原材料到货后的质量检验资料,供应商应固定, 不得随意更换。5.1.1 新型冠状病毒特异的抗原、抗体病原体特异的抗原、抗体是该类产品的关键原材料。由于新 型冠状病毒不同地域、不同人群感染的毒株之间存在的差异尚 未明确,因此在选择抗原、抗体原料时
7、,应注重抗原表位的选择, 避免毒株间差异造成的假阴性,亦应考虑抗原在其他冠状病毒 的表达情况,避免存在交叉反应出现假阳性。抗原、抗体原材料 研究资料中应详述该方面的考虑。5.1.1.1 新型冠状病毒抗体检测试剂所用特异性抗原首先应详述抗原表位及选择依据,此外应提交抗原来源、制 备、筛选、纯化、鉴定及质量标准(外观、蛋白浓度、纯度、分 子量、功能性试验等)详细试验资料。主要包括以下两种情况:5.1.1.1.1 企业自制抗原如为天然抗原,则应对毒株选择、培养、抗原提取、纯化、 鉴定等试验过程予以详述。如为重组抗原,则应提交有关特定 基因选择、序列信息、克隆构建及转化、抗原表达及纯化、鉴定 等详细资
8、料,重组抗原应明确与天然抗原结构的异同。5.1.1.1.2 企业外购抗原应详述抗原的名称、抗原生物学来源、供应商名称、提交供 应商选择的研究资料及供应商出具的抗原性能指标及检验报告。 重组抗原应描述关特定基因选择、序列信息,克隆构建及转化,抗原表达及纯化、鉴定等资料,重组抗原应明确与天然抗原结 构的异同。5.1.1.2 其他主要原材料除上述主要原材料外,产品中包含的其他主要原材料,如小 鼠抗人IgM/IgG单克隆抗体、酶、抗体、胶体金等标记物、硝 酸纤维素膜、微孔板、样本稀释液等,均应进行选择及验证,并 提交相关资料。明确主要原材料的供应商和质量控制标准。免 疫层析方法学的产品如适用于全血,应
9、介绍血细胞去除方式, 并验证去除效果。5.1.2 试剂盒质控品/质控线产品应设置合理的质控品/质控线。质控品应至少包含阴性 和阳性两个水平。抗体检测试剂阳性质控品可选择临床阳性样 本,阴性质控品可选择临床阴性样本或阴性基质等。提交相关 原料的来源、选择和性能确认等相关研究资料,明确供应商和 质量控制标准。企业应对质控品的检测结果(如A值)做出明 确的范围要求(试验有效性的判断)。5.1.3 企业参考品该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、 检出限参考品和重复性参考品。应根据产品性能验证的实际需 要设置企业参考品。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度 /滴度确认方法
10、或试剂等相关验证资料。企业参考品的基质应与 待测样本相同。新型冠状病毒抗体检测试剂的企业参考品的设 置建议如下:5.1.3.1 阳性参考品阳性参考品应考虑覆盖不同来源及特征的新型冠状病毒感染样本,可选择至少各5份确认为阳性的临床样本,并设置不 同滴度水平。5.1.3.2 阴性参考品阴性参考品应考虑检测特异性的评价,应纳入正常临床样 本、含类风湿因子等干扰因素的样本及其他病原体特异性抗体、 抗原阳性样本,建议包括冠状病毒(HKU1、OC43、NL63、229E)、 流感病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等抗体阳性样本。5.1.3.3 检出限参考品可设置临床阳性样本的系列稀释样本,其中应包含检
11、出限 水平。5.1.3.4 重复性参考品建议包括高、低两个浓度的临床样本,其中一个浓度应为检 出限附近的浓度。5.2 生产工艺研究资料产品基本反应原理介绍。5.2.1 生产工艺介绍,可用流程图方式表示,并提交研究资 料说明每一步骤生产工艺的研究确定资料。5.2.2 包被/标记工艺研究,申请人应考虑如包被/标记液量、 浓度、时间、条件等指标对产品性能的影响,通过试验确定上述 指标的最佳组合。5.2.3 显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。(四)临床评价资料该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价。临床试验应 满足体外诊断试剂临床试验技术指导原则(国家药品监督管 理局通告2021年第72号
12、)的要求,如相关法规、文件有更新, 临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验 中应关注的重点问题。新冠病毒抗体检测试剂临床试验应按要求在三家及以上临 床试验机构进行,开展临床试验的机构应按要求经国家药品监 督管理局医疗器械临床试验机构备案系统备案。采用试验体外 诊断试剂与已上市同类产品进行比较研究,从而对产品临床性 能进行确认。1 .临床试验设计新冠病毒抗体检测试剂临床试验设计与产品预期用途相关, 该类产品预期用途一般为新冠病毒感染的辅助诊断,临床试验 为观察性研究。临床试验中可选择与已上市同类产品进行临床 检测结果的一致性比对。如临床试验选择试验体外诊断试剂与已上市同类产品进行
13、 一致性比对,在同类产品选择的过程中应注意产品适用样本类 型、检测方法学、检测性能等方面应与试验体外诊断试剂具有 较好的可比性。2 .受试者选择临床试验的入组人群应为产品的预期适用人群,新冠病毒 特异性抗体检测试剂临床试验入组人群应为于近期(六个月以 内)未接种过新冠病毒疫苗且近期已知未感染过新冠病毒的有 新冠感染相关症状人群;临床试验的入组人群应能够代表产品适用人群的各种类型, 包括新型冠状病毒感染病例、未感染病例等。其中感染病例应包括不同疾病进程的患者(如发病早期、中 期、恢复期患者等)。3 .临床试验样本要求新型冠状病毒抗体检测试剂适用的样本类型一般包括血清、 血浆、静脉全血、毛细血管全
14、血等,试剂盒样本采集建议按照新 冠病毒样本采集和检测技术相关指南的要求进行。对于不同的样本类型,如临床前研究证实检测性能没有差 异(如血清、血浆样本检测性能没有差异),则临床试验中可汇 总统计,但应注意临床试验应保证每种样本类型均有试验体外 诊断试剂检测阳性与阴性的样本。临床试验中亦可进行两种样 本类型的同源比对。如产品适用的不同样本类型差异较大(如:血清与静脉全 血、静脉全血与毛细血管全血),建议针对不同样本类型进行同 源比对,亦可分别按照临床试验设计与已上市同类产品或临床 参考标准进行比对。4 .临床试验样本量临床试验过程中建议根据产品性能及相关的统计学参数采 用合理的统计模型对最低样本量
15、进行估算。其中临床评价指标 的确定应依据该产品前期研究情况。临床试验采用试验用体外诊断试剂与已上市同类产品进行 比对的试验设计,建议对比试剂检测阳性样本不少于200例, 阴性样本不少于300例。临床试验样本量除需满足上述最低样本量要求外,还应保 证入组病例覆盖受试者的各种特征;如针对感染病例应涵盖疾 病感染的各个进程,病毒感染早期、中期病例应分别不低于所 有阳性病例的25%。如申报产品适用于不同样本类型,临床试验需进行不同样 本类型的同源比对时,每种样本类型的阳性和阴性样本例数建 议均不少于70例。5 .临床试验结果的统计分析临床试验目的为验证申报产品与已上市同类产品的一致性, 统计分析一般以
16、2x2表的形式总结两种分析方法的检测结果, 并据此计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等指 标及其可信区间。除此之外,还应同时进行假设检验评价两种 分析方法的一致性。如产品临床试验采用其他统计学模型进行统计分析,如优 效性试验等,应充分说明其合理性。临床试验如涉及确认不同样本类型同源比对的临床性能, 统计分析一般以2x2表的形式总结两种样本类型的检测结果, 并据此计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等指 标及其可信区间。除此之外,还应同时进行假设检验评价两种 样本类型检测结果的一致性。6 .境外临床试验数据的认可境外临床试验数据应符合接受医疗器械境外临床试验数 据技
17、术指导原则和使用体外诊断试剂境外临床试验数据的 注册审查指导原则的相关要求。提交完整的临床试验方案、报告和伦理审查意见,以及该数据适用于中国患者人群的论证资 料、境内外临床试验质量管理差异的对比资料和临床试验质量 管理差异对于临床试验结果影响的论证资料。注册申请人应根据上述临床试验技术审评要求,论证境外 临床试验数据的充分性。7 .临床评价资料的形式要求申请人应按照体外诊断试剂注册与备案管理办法关于 公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公 告等法规文件要求提交临床评价综述、各机构伦理审查意见、 临床试验方案和临床试验小结以及临床试验总结报告。临床试验数据汇总表作为临床试验小结的
18、附件提交。数据 表中应包括检测病例的编号、年龄、性别、样本类型、采集时间、 临床诊断背景信息、新型冠状病毒感染诊断结果、本产品检测 结果、对比试剂检测结果等,临床应用的数据集中每一病例编 号应能够溯源。鉴于抗体的产生与病原体感染病程密切相关, 建议在临床背景信息中详述患者发病时间、症状变化、疾病转 归等,为了确认入组病例是否为产品预期适用人群,建议提供 病例的疫苗接种情况(具体要求参见附表)。(五)产品说明书和标签样稿产品说明书格式应满足体外诊断试剂说明书编写指导原 则的要求。产品说明书中技术内容应与注册申报资料中的相 关研究结果保持一致,如某些内容引用自参考文献,应以规范 格式进行标注,并单
19、独列明文献的相关信息。新型冠状病毒抗 体检测试剂说明书编写应重点关注以下内容:1 .【预期用途】产品预期用途的描述应符合现行的疾病诊疗指南,其临床 试验入组病例应能够覆盖产品适用人群。建议产品预期用途包 括如下内容:针对新冠病毒特异性抗体检测试剂,其预期用途为用于体 外定性检测近期未接种新冠病毒疫苗且近期未感染过新冠病毒 人群的血清、血浆、静脉全血、毛细血管全血(样本类型根据产 品验证与确认情况而定)样本中新型冠状病毒(2019-nCoV)抗 体。如针对该预期用途产品为IgM抗体、IgG抗体未在一个注 册单元,建议分别在两个产品中明确联合检测的要求。本产品仅用作新冠感染诊断中与病原学检测协同使
20、用,不 能作为新型冠状病毒感染确诊的依据,不适用于一般人群的筛 查。本试剂盒检测结果仅供临床参考,不得作为临床诊断的唯 一标准。检测结果为阳性还需进一步确认,检测结果阴性不能 排除感染的可能性。建议结合流行病学史、临床表现、实验室检 查等综合分析。不能用于免疫状态的评估。开展新型冠状病毒抗体检测,应符合新冠病毒样本采集和 检测技术相关指南的要求,做好生物安全工作。该产品仅限医疗机构使用。2 .【样本要求】重点明确以下内容:2.1 样本采集:明确采集时间、采集顺序、采集量等,是否 受临床症状、用药情况等因素的影响。说明采集方法及样本类 型,对于血浆、全血样本,应注明对抗凝剂的要求。2.2 干扰物
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