新型冠状病毒 2019-nCoV 核酸检测试剂临床试验要求解析.docx
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1、新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂临床试验要求解析作者:徐超,刘容枝,方丽,李冉,韩从音,吕允凤我国新型冠状病毒感染的肺炎病例首先在湖北省武汉市发现。新型冠状病毒属于巢病 毒目冠状病毒科正冠状病毒亚科,基因组为单股正链RNA。该病毒的传染源主要为新 型冠状病毒感染的患者,传播途径主要为呼吸道飞沫和密切接触传播。人群普遍易感。疫 情暴发后我国党和政府高度重视,在较短时间内完成了病原体的鉴定和基因组测序。国家 卫生健康委发布了新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控方案(以下简称防控方案) 新型冠状病毒肺炎诊疗方案(以下简称“诊疗方案)等文件指导疫情防控工作。疫情 防控过程中疑似病例的诊断是重中之重
2、。病原体核酸检测是历次版本的防控方案、诊 疗方案推荐的疑似病例辅助诊断的手段。新型冠状病毒核酸检测试剂在我国按照第三类体 外诊断试剂管理,产品上市需进行注册申报,为了更加科学地指导生产企业产品研发及申 报,国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心组织制定2019新型冠状病毒核酸检测 试剂注册技术审评要点(以下简称审评要点)并发布,截至2020年4月17日, 已批准了新冠病毒核酸检测试剂19个。本文现对已批准的新冠核酸检测产品进行概述, 结合审评要点要求和前期相关产品审评经验对相关产品临床试验要求进行探讨。新型冠状病毒是一种新发传染性病毒,相应病原体核酸检测试剂在新冠肺炎疑似病例 的辅助诊断中充当
3、重要角色。同时,相关产品的质量以及临床应用的安全有效性关乎人民 的生命健康。产品临床试验是评价产品临床应用安全有效的重要手段,相关生产研发企业 只有在充分做好产品临床前评价的基础上,掌握产品临床预期用途的前提下,科学合理地 设计临床试验才能真正评价出产品临床性能。版本号发布时何第一版就二里第三版2030.12里阳版3Q30.I27第五版30202.4第六柒30202.18第七版3023X 1各取本诊疗方案对及似病例定义及解除隔离和出院标脚2收蚁审例弊欧偏高却出院坏麻同时符合以F两条:l.H?学交:发病苴网内有忒汉市嵌有史.及侬市相关市场.特别尾取货 市场直接攻脚找接触犯2.床也/:;4 具有峰
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6、件发两工修床挖观:发格逋呼吸道衽状:R育婶爽影学特征:发喇早期白细跑 总数正常或降低、豉*巴细的计数M少加t省外:毋Ui篇学史中的任意I条.且符合色床在刑中任& 2条.无明喻 行学安的符合你H中的3条朝戈省:D演h痢学史中的任意】条或无流行篇学生,且同时符合醯床我现中 2条结合下埃治什篇学史和临床根琮合分析:L海什商学史:发晌前14天内有武汉市及网i地区,遂其也有制制报告社区 的娘h史或喏住史:发晌骸U大内。新型耀林病恚学染香(橙依唆痴阳性) 有接触史:发制的14天内白按过来日武汉市及周功地区.或来自有也例 报告材区的发料哎qtUt病次的西:簟禀性发病工色床创b发格或吨道症状:具有新型冠状制张
7、峰灵能像学特衽:发 病早期F倒旭总技正常亚净低.易巴细跑日畋萩少有渲行病学史中的仃意条.R籽合色床表现中仃意2条.无明喻治行病学史 的.符合答版表决中的3条结合F述曲竹病学史和临床植馀合分析:L央行新学史:发病前14天内育武汉市及周田饱,残其性有新例找告社区 的曜竹史或屠住史:发晌莉u天内与新堡话状邮者(ttMKtt) 有技触史:发相防U天内普曙触过今日武盘市及周劝岫区或来自有判例 报告社区的发热库有呼或建症状的镂者M量强性发制(2周内在小酒用如京 也、办公空,学校班潢的场所.出现2例及以上发热位年吸电症状的病倒)2幅床&*:发然豉呼吸道症状,具有新型冠状删毒林英期t学特征:发 病早期白细跑总
8、改正常我势低.即巴维SM效我少在溶行病学史中的任意I条.口符合格床表现中d意:!条.无明确渣忏病学史 的.符傩城表是中的3条体阖侬包正常3天以匕、咿18痛状明 &好转.连博两次呼喊电制限检酸粒 用阴性(阿丽至少i天)蛔H侬星正常1天以1人呼脸庖新状用 &好转.林郎彩盘学M示炎加明&吸 枚.违险两次可戒通痛除核酸E阳 n (不钟时间间隔至少1天)体*恢史正常3天以上、中ue症状明 WVH.仲新影像学8示我证明B微 收.在域两次阡胆是南朦檀酸,泗阳 性(采杼R何何牖至少1天)体侬纪正第3天以上、吨电症状明WVH.连陵两次呼救遗病摩偿融检测明件(采禅时何何谓至少I天)仪侬更正常J大以JL、中微遵症状
9、明8好转.连检两次呼双遗病地松酸依用阴性时间间隔至少1天)L体上恢复正常3天以上2叶,道症状明U时好1仲加也像学&示刍性幡出性胴堂明8 改善女连续两次呼旗晌限核酸女施阴性I呆灯时间何礴至少1天)L体恢发正常3天以上工呼吸遵症状明&好转工仲都骷像学8示急件修出件*曹明& 改善&城陵两次位、鼻咽拭子等耳/通标4 线殿恢利阳住(采伴时向何隰至少 24小时)产品预期用途产品预期用途与产品临床试验息息相关,某种程度上说,产品临床试验就是产品在真 实临床使用环境中对产品预期用途的确认。而产品的预期用途直接决定产品临床试验的设计。产品应依据诊疗方案等文件规定其预期用途。从第一版至第七版诊疗方案中均提及病 原
10、体核酸检测在相关诊疗流程中的作用,第一,疑似病例呼吸道标本的新冠核酸检测可作 为病例确诊或排除的依据;第二,隔离的病例及住院经治疗后的病例呼吸道标本的核酸检测 可作为解除隔离和出院的标准。基于上述诊疗方案的规定,建议产品的预期用途确定为: 新型冠状病毒感染的肺炎疑似病例、疑似聚集性病例患者、其他需要进行新型冠状病毒感 染诊断或鉴别诊断者的辅助诊断,有关疑似病例、疑似聚集性病例”等人群的定义 参照新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案新型冠状病毒感染的肺炎病例监测方案等 文件执行。产品检测结果仅供临床参考,不得作为临床诊断的唯一标准。建议结合患者临 床表现和其他实验室检测对病情进行综合分析。产品不用于无
11、症状人群的筛查,不能在非 医疗机构使用。符合上述预期用途的产品其临床试验可参照2019新型冠状病毒核酸检测试剂注册 技术审评要点进行设计,本文主要以此预期用途探讨临床试验的要求。目前已批准上市 的产品预期用途与上述预期用途一致,如新研发的产品有新的预期用途,应根据新用途的 临床意义设计临床试验,并按照其适用的人群、环境及使用者进行临床研究。临床试验要求根据审评要点要求,新型冠状病毒核酸检测试剂临床试验应按要求在三家以上临床试 验机构进行,通过考核试剂对来自临床病例样本的检测结果与已上市同类产品检测结果以 及病例的临床确诊/排除结果进行对比,以验证产品临床性能。临床试验要求主要包括入组 人群、临
12、床试验对比方法、样本类型、病例数量、统计分析等内容。2.1 人组人群临床试验的入组人群应与产品预期使用人群一致,该产品预期使用人群主要为新冠肺 炎疑似病例(第一版诊疗方案为“观察病例),关于疑似病例的定义应参考国家卫生健康委发布的诊疗方案。同时考虑到各版本诊疗方案明确规定隔离人群的解除和治愈 病例的出院应进行核酸检测,因此,此部分人群亦为新冠核酸检测产品的适用人群。各版 本的诊疗方案对疑似病例的定义及解除隔离和出院标准见表L临床试验为了评估考核试 剂的性能还应入组部分前期新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测阴性的确诊病例,该部分 病例可采用回顾性研究,临床验证的样本包括前期核酸检测剩余样本及
13、病例确认所用样 本。产品临床试验过程中对于入组人群可前瞻性入组,也可入组既往疑似病例。前瞻性入 组病例过程中应重点考虑病例的流行病学史及临床表现,如满足要求,可将病例入组至临 床试验中,收集病例的临床样本用于考核试剂与对比试剂检测,同时病例按照诊疗方案的 要求进行进一步的确诊/排除,最终将患者确诊/排除信息纳入临床试验结果。既往病例入 组至临床试验的过程与前瞻性入组不同,既往病例是否为疑似病例应参考病例在临床试验 机构留存的病历信息,如病历信息中明确载明该病例在某一时间段内为疑似病例,则该病 例可入组至临床试验中,将该病例为“疑似病例的信息记录在临床诊断背景信息中;如病 历信息中未明确载明该病
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