成药性 类药性质.pptx
《成药性 类药性质.pptx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《成药性 类药性质.pptx(100页珍藏版)》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。
1、一、概述 新药创制过程:将非药的活性化合物向成药转化,满足安全、有效、稳定和质量可控的要求。生物学:活性评价模型和评价方法化学:发现苗头化合物(hit)和(或)先导化合物(lead),优化结构,确定一批有成药前景的物质,即候选药物(drug candidate)按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究,经审批后进入临床I期、II期和III期研究,最终经批准上市应用 这是一条研究开发链,确定候选药物是个重要环节第1页/共100页民间医学偶然发现生物测定发现新靶标确认新靶标发现苗头物确认先导物优化先导物确定候选物研究阶段1980年代以来的主要模式原料药试验制剂学试验药效学试验药动力学试验安全性试
2、验 I期临床 II期临床 III期临床上市开发阶段新药研究与开发过程新药研究与开发过程第2页/共100页新药研发各个环节的价值贡献度先导物的发现与优化约占价值链10%,时程约3-5年,但决定了后面90%的命运第3页/共100页优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败至关重要;候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准则,发现和确定高质量先导物是重要的起点。第4页/共100页1.1.从苗头化合物到先导物苗头化合物(hit):对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。苗头化合物的发现途径:理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计)随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库)基于片段的筛选(仪器分析
3、和分子模拟相结合的技术)Hajduk PJet al.Nat Rev Drug Discov,2007,6:211219Siegal Get al.Drug Discov Today,2007,12:10321039第5页/共100页o苗苗头头化合物未必都能进入研究阶段,因为固有的缺陷不能发展成先导物化合物未必都能进入研究阶段,因为固有的缺陷不能发展成先导物n活性表现为非特异作用活性表现为非特异作用n药代动力学不合理药代动力学不合理n物化性质差物化性质差n毒副作用大毒副作用大n作用机制不明确作用机制不明确第6页/共100页苗头向先导物的过渡,是趋于类药、成药的过程。最常见的方法电子等排置换原子
4、、基团或片段第7页/共100页2.2.先导物的标准先导物无统一的标准,不同的药物类别标准不同,普遍认可的标准-类药特征(drug-like),反映在药效学、药代和理化性质上应达到一定的要求。1).药效学-活性活性强度一般在1.0molL-1(酶)0.1molL-1(受体)范围存在剂量(浓度)和活性的相关性第8页/共100页2).药代动力学性质-达到ADMET的基本要求口服生物利用度(F)10消除半衰期(t1/2)30 min与CYP450结合:低在治疗窗口下,无毒性对人肝微粒体的清除率 23Lmin-1mg-1分布容积Vd 0.5Lkg-1与血浆蛋白的结合率 99.55-10倍的治疗剂量下,无
5、三致作用第9页/共100页3).物理化学性质相对分子质量500;水溶解性10gmL-1;脂水分配系数clog P或分布系数log D 03.0。第10页/共100页4).化学结构一般含脂肪或芳香环数15个可旋转的柔性键215个氢键给体不超过2个氢键接受体不多于8个 偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和物化性质。先导化合物的结构及其类型还应有新颖性,能够获得专利以保障研发药物的知识产权。第11页/共100页由苗头物发展成先导物的性质变化参数 苗头物均值 先导物均值 增量分子量 174.1 382.8 207.7氢键给体 1.7 1.7 0氢键接受体 2.9 5.6 2.7非氢原子数 12
6、.8 28.5 15.7增增 量量 大大第12页/共100页成 药 性 研 究 则 是 初 步 判 断 化 合 物 是 否 具 有 开 发 为 药 物 潜 能 的 过 程 的 研 究。至 少 目 前 成 药 性 是 针 对 小 分 子 化 药 来 说 的。t在 研 发 早 期 通 过 体 外 药 理 筛 选 出 一 系 列 有 活 性 的 化 合 物 后,尽 早 评 价 其 成 药 性 可 以 提 高 成 功 率、降 低 成 本。成 药 性 评 价 包 括:1)分 子 的 结 构 特 征:氢 键 结 合、P S A(p o l a r s u r f a c e a r e a,极 性 表 面
7、 积 小 于 1 4 0)、亲 脂 性、s h a p e、分 子 量、p K a;站 友 提 到 的 L i p i n s k i 五 原 则 就 是 其 中的 一 部 分2)理 化 性 质:溶 解 度、通 透 性、化 学 稳 定 性3)A D M E4)P K 特 征:清 除 率、半 衰 期、生 物 利 用 度5)毒 性:L D 5 0、D D I、h E R G、遗 传 毒 性,等第13页/共100页AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准第14页/共100页AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准第15页/共100页先导物的质量判断与保障1).先导物应有较大的
8、化学空间进行优化先导物仅以活性强度作为指标,忽视其他因素不利于新药研发相对分子质量大的先导物与靶标的结合力强,活性一般高于低分子量的化合物结构中往往有“冗余”的原子或基团,不利吸收、过膜和代谢等过多的原子减小了化学修饰空间,难以添加更有益的基团。单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准,以避免错误的导向。第16页/共100页3.3.先导物的优化优化目的将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物的过程通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化和改造中,使药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳定性和药学(物理化学)等性质同步地构建于一个分子之中优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。第
9、17页/共100页优化的内容1).提高化合物对靶标分子的选择性或特异性研发双(或多)靶标化合物,不仅对双靶标有选择性,而且作用强度应相近或匹配。是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用,由于同源蛋白之间的结构与功能有相似性,往往因选择性不强,导致产生不良反应2).用细胞或功能性试验评价活性强度第18页/共100页3).提高化合物的代谢稳定性细胞色素P450试验:是否是重要CYP亚型的底物、诱导剂或抑制剂;肝微粒体和肝细胞温孵试验:评价代谢类型和速率。4).整体动物的药动力学试验 对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试验,用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度和时间的关系、消除半衰期
10、和清除率等。第19页/共100页 组合化学和高通量筛选(HTS)所得的化合物,往往忽略分子的成药性,即使发现了高活性化合物,却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发前途。机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具,准确性、可靠性尚有不足。第20页/共100页5).运用药物化学知识指导优化设计 整合各种生物学方法的试验结果,达到对药效强度和选择性、药代(ADME)的合理配置,以判断受试化合物是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度,确保产生药效作用。第21页/共100页6).改善溶解性和化学稳定性在分子的非药效团部位引入溶解性基团,消除化学不稳定原子或基团。根据药物的作用部位调节化合物的脂一水分配
11、性7).确保候选药物的安全性在高于药理有效浓度(或剂量)下试验化合物的不良反应或毒性,进行细胞毒试验和对心肌hERG钾通道抑制试验等。第22页/共100页由先导物发展成药物的性质变化参数 先导物均值 成药后均值 增量分子量 272.0 314.0 42.0氢键给体 0.8 0.8 0氢键接受体 2.2 2.5 0.3Clog P 1.9 2.4 0.5非氢原子数 19 22 3增增 量量 小小第23页/共100页4.候选药物的确定与开发药效学(强度和选择性)原则上强于或不弱于临床应用的同类药物;对大鼠、犬或灵长类动物有适宜药代动力学,如:口服生物利用度,合理的分布(如作用于外周的药物较少进入中
12、枢系统,反之亦然),适宜的半衰期,较低的血浆蛋白结合率,与细胞色素P450无相互作用(不是CYP的底物、抑制剂或诱导剂等);第24页/共100页良好的物理化学性质,如:水溶性、离解性、分配性、化学稳定性和多晶性等,这些是影响药代动力学、生物药剂学与制剂质量的因素。安全性预试验,如致突变和致畸试验,围产期毒性试验、对心肌hERG钾通道的抑制试验、用大鼠和(或)犬作一段时间(如一个月)的多剂量的耐受性和蓄积性试验观察。这些试验中任何一项出现问题,应终止开发。第25页/共100页选择多个候选药物,避免单打一 候选药物的开发有很强的时效性,为防止首先开发的化合物夭折而贻误时间,往往同时有后续跟进的药物
13、(back-up candidate)。后续药物一般与首选药物的结构类似,作用机制相同。后续药物的跟随开发到什么程度,取决于首选候选药物的命运。第26页/共100页成药性:候选药物的成药性定义:具有足以使活性化合物能够进入临床I期试验的ADME性质和安全性质(Lipinski)。类药性是对苗头或先导物的要求;成药性是对先导物优化和候选药物的目标。先导物 候选药物优化类药性成药性第27页/共100页二、药物分子:宏观性质与微观结构的统一药物与机体的相互作用:机体对药物的处置和药物对机体的作用机体对药物的处置:遵循一般规律,具有共性特征,即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。药物对机体的作用:
14、药物分子的个性表现,受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合,这种微观结构就是药效团。药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合,统一在分子的整体结构之中,宏观性质决定药代和物化性质,微观结构决定药理作用。第28页/共100页例:分子设计的技巧在于整合宏观、微观成最佳配置分子设计的技巧在于整合宏观、微观成最佳配置微观:微观:“1S,3R二羟基戊酸;二羟基戊酸;宏观:分子骨架宏观:分子骨架-疏水腔作用,理化性质疏水腔作用,理化性质第29页/共100页1.1.药物的宏观性质:相对分子量-影响先导物成药性的重要参数相对分子质量大的化合物,功能基团多,增加了与受体结合的机会和强度相对分子
15、质量大,不利于药物的过膜和吸收。相对分子质量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性基团,不适宜作先导物。包括相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等包括相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等第30页/共100页分析了19852000年间研发的候选药物在临床I、II、III期和注册申请的药物,并与上市的594个口服药物比较,结果表明:上市药物的相对分子质量主要分布在200450;处于I期的药物其相对分子质量分布是杂乱的,而且相对分子质量高的药物出现频率较大;临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试验药物的相对分子质量。相对分子质量大的化合物成药的概率低。Wenlock MC
16、.Et al.J Med Chem,2003,46:1250-1256第31页/共100页水溶解性难溶物质与分子有较强的亲脂性和疏水性相关,容易发生聚集作用,形成聚集体(aggregate)。聚集体可与靶蛋白发生相互作用,出现假阳性;水溶解性是口服吸收的前提,是药物穿透细胞膜的必要条件。溶解度数据在估计体内的吸收、分布、代谢、排泄等临床前试验的参数中有十分重要的意义。第32页/共100页提高水溶解性一般方法:在分子骨架上不影响药效团结合的边链处引入溶解性基团,以改善药代、增加药效。6位引入亲水性基团,不影响与激酶活性中心的结合,增加水溶性第33页/共100页脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学
17、和药效学均有贡献药剂学:影响药物分子在剂型中的溶出和分散度以及制剂的稳定性药动学:影响过膜性,与血浆蛋白的结合能力,组织分布,穿越血脑屏障能力和代谢稳定性等药效学:亲脂性基团或片段参与受体的亲脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用,促进药物与靶标的结合第34页/共100页生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的亲脂性,以保障穿越细胞膜;但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的分配第35页/共100页极性表面积(polar surface(polar surface area,PSA):area,PSA):分子中极性原子表面之总和,极性原子是指氧、氮和与之相连的氢原子。通常与药物的吸收和过膜(小肠和血脑
18、屏障等)过程相关联,表面积越大,极性越大。统计学分析1590 个II期以上临床研究的口服非CNS药物,PSA最高阈值为120,其中,5080 出现的最多。超过120 的药物难以吸收。第36页/共100页2.2.药物分子的微观结构:与靶标活性部位结合的特异性原子、基团或片段药物呈现药理作用,是同机体的靶标发生特异性结合,进而引发生物物理和(或)生物化学变化的结果。生物大分子的化学组成不同,有不同的三维结构和构象,与配体的结合部位也不同。药物分子并非所有的原子与靶标结合,与某些位点结合是启动或呈现活性的原动力。药物的药理作用是个性表现,由微观结构所决定第37页/共100页 EGFR抑制剂艾罗替尼(
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 成药性 类药性质 药性
限制150内