灭菌与无菌制剂.pptx
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1、第一节 概述一、基本概念:一、基本概念:灭菌灭菌:采用采用物理物理或或化学方法化学方法,杀灭或除去所杀灭或除去所有有 致病和非致病微生物繁殖体和芽孢。致病和非致病微生物繁殖体和芽孢。无菌无菌:不存在任何活的微生物的状态。:不存在任何活的微生物的状态。防腐(防腐(抑菌抑菌):抑制微生物生长与繁殖的手:抑制微生物生长与繁殖的手段。段。消毒消毒:杀灭或除去所有:杀灭或除去所有致病致病致病致病微生物。微生物。第1页/共103页第一节 概述灭菌制剂:灭菌制剂:采用某种采用某种物理物理或或化学方法化学方法,杀灭杀灭杀灭杀灭或或除去除去除去除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。所有活的微生物繁殖体和
2、芽孢的一类药物制剂。不得检出活菌不得检出活菌不得检出活菌不得检出活菌。无菌制剂:无菌制剂:采用采用无菌操作无菌操作技术,制备的不含技术,制备的不含任何活任何活的微生物的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。繁殖体和芽孢的一类药物制剂。限制限制活菌种类和数量活菌种类和数量。第2页/共103页第一节概述二、灭菌与无菌技术二、灭菌与无菌技术 干热灭菌法干热灭菌法 物理灭菌法物理灭菌法 湿热灭菌法湿热灭菌法 过滤灭菌法过滤灭菌法 灭菌法灭菌法 射线灭菌法射线灭菌法 化学灭菌法化学灭菌法 无菌操作法无菌操作法 蛋白质、核酸破坏蛋白质、核酸破坏第3页/共103页第一节 概述二、灭菌与无菌技术二、灭菌与无菌技术
3、 (一)物理灭菌法(一)物理灭菌法 利用微生物蛋白质、核酸遇热、射线利用微生物蛋白质、核酸遇热、射线不稳定,采用热、射线、滤过等不稳定,采用热、射线、滤过等物理手段物理手段达达到灭菌目的。到灭菌目的。第4页/共103页(一)物理灭菌法(一)物理灭菌法 1.1.干热灭菌法干热灭菌法 (热穿透力较差)(热穿透力较差)火火 焰焰 物品与用物品与用具具 干热空气干热空气 耐高温玻耐高温玻 璃与金属璃与金属制制 品及药品品及药品 热空气灭菌柜-烤箱控制面板 灭菌柜门 搬运车 灭菌柜外壳 活动格车 第5页/共103页第一节 概述 2.2.湿热灭菌法湿热灭菌法 流通蒸汽灭菌流通蒸汽灭菌 消毒、不耐热制剂消毒
4、、不耐热制剂 煮沸灭菌煮沸灭菌 消毒消毒 低温间歇式灭菌低温间歇式灭菌(巴氏巴氏)对热敏感制剂对热敏感制剂 热压灭菌热压灭菌热压灭菌热压灭菌(耐高温高压耐高温高压)影响热压灭菌的因素:影响热压灭菌的因素:微生物的数量和种类微生物的数量和种类 芽胞芽胞 繁殖体繁殖体 衰老体衰老体 蒸气性质蒸气性质 饱和蒸气饱和蒸气(湿、过湿、过)除去空气除去空气 药品稳定性和灭菌时间药品稳定性和灭菌时间 其他其他 pHpH环境、介质营养成分环境、介质营养成分高压灭菌锅第6页/共103页(一)物理灭菌法(一)物理灭菌法 3.3.射线灭菌法射线灭菌法 辐射灭菌辐射灭菌 不耐热不耐热 紫外线灭菌(紫外线和臭氧):空气
5、灭紫外线灭菌(紫外线和臭氧):空气灭菌菌 微波灭菌微波灭菌 不耐热不耐热 4.4.滤过除菌法滤过除菌法(机械除菌)(机械除菌)0.22m0.22m或或0.3m0.3m的微孔滤膜滤器;的微孔滤膜滤器;G6G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞号垂熔玻璃漏斗(芽胞0.5m0.5m)第7页/共103页内装微孔滤膜 进液口出液口微孔滤膜滤器微孔滤膜滤器第8页/共103页钛滤器钛滤器垂熔玻璃滤器第9页/共103页第一节 概述(二)化学灭菌法(二)化学灭菌法 .气体灭菌法:用化学消毒剂形成的气体杀气体灭菌法:用化学消毒剂形成的气体杀 灭微生物的方法。环氧乙烷、灭微生物的方法。环氧乙烷、甲醛、臭氧等。甲醛、臭氧等。2.2
6、.药物灭菌法:适用于皮肤,设备的消毒。药物灭菌法:适用于皮肤,设备的消毒。75%75%乙醇、乙醇、0.1-0.2%0.1-0.2%新洁尔新洁尔灭等。灭等。第10页/共103页(三)灭菌操作法(三)灭菌操作法定义定义 整个过程在无菌条件整个过程在无菌条件条件条件 在无菌操作室或无菌柜内在无菌操作室或无菌柜内 一切用具、材料以及环境一切用具、材料以及环境 灭菌法灭菌法 采用层流洁净工作台采用层流洁净工作台适用物质适用物质 不耐热的药物注不耐热的药物注射射剂、剂、眼用溶液、眼用软膏眼用溶液、眼用软膏 或皮试液等。或皮试液等。层流洁净工作台第11页/共103页第一节概述(四)灭菌参数:D、Z、F、F0
7、值(p53 了解)1.D值:在一定温度下,杀灭杀灭90%90%微生物(即残存10)所需的灭菌时间时间。研究表明微生物受高温杀灭时,在一定温度范围 内其死亡速度属一级过程 D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。第12页/共103页第一节概述2.Z值:降低一个降低一个lgDlgD值所需升高的值所需升高的温度温度。即灭菌时间减少到原来即灭菌时间减少到原来1/101/10所需升高的所需升高的温度。温度。温度。温度。或在相同灭菌时间内,杀灭或在相同灭菌时间内,杀灭99%99%微生物所需提高微生物所需提高的的温度温度温度温度。第13页/共103页第一节概述3.3.F F值与值与F0F0值值:F F值
8、值为在一定温度(为在一定温度(T T)下给定)下给定Z Z值所产生的灭菌效值所产生的灭菌效力与力与T To o给定给定Z Z值所产生的灭菌效率相同时所相当的值所产生的灭菌效率相同时所相当的时间,以时间,以minmin为单位。为单位。F F值常用于值常用于干热灭菌干热灭菌。F F0 0值值为一定灭菌温度(为一定灭菌温度(T T)下)下Z Z值为值为10 10 所产生的所产生的灭菌效率与灭菌效率与121121、Z Z值为值为10 10 所产生的灭菌效率所产生的灭菌效率相同时所相当的时间(相同时所相当的时间(minmin)。也就是说)。也就是说F F0 0是将各是将各种灭菌温度的灭菌效果转换为种灭菌
9、温度的灭菌效果转换为121121灭菌的等效值。灭菌的等效值。目前目前F F0 0用于用于热压灭菌热压灭菌。一般要求一个灭菌程序(加。一般要求一个灭菌程序(加热及冷却过程)的热及冷却过程)的F F F F0 0 0 0大于大于大于大于8 8 8 8。第14页/共103页第一节 概述三三.空气净化技术空气净化技术 一般采用空气过滤法。多孔过滤介质,一般采用空气过滤法。多孔过滤介质,除去空气中的尘埃、微生物除去空气中的尘埃、微生物 1.1.空气净化标准:空气净化标准:级(粒级(粒/英尺英尺3 3)100100 10000 10000 100000 100000 100000 100000第15页/共
10、103页第一节 概述100100级级洁净度级别洁净度级别尘粒最大允许数尘粒最大允许数/L/L微生物最大允许数微生物最大允许数 0.50.5 m m 5 5 m m浮游菌浮游菌/m m3 3沉降菌沉降菌/m m3 33.53.5 5 51 110 00010 000级级350 350 1001003 3100 000100 000级级3 500 3 500 5005001010100 000100 000级级3500035000 1 0001 0001515新新GMPGMP洁净度标准洁净度标准 5Pa,10Pa,18-26,40-60%5Pa,10Pa,18-26,40-60%第16页/共103
11、页第一节第一节 概述概述 2.2.浮尘浓度测定法和无菌检查法(浮尘浓度测定法和无菌检查法(p57p57)(1 1)浮尘浓度测定法)浮尘浓度测定法 (2 2)无菌检查法)无菌检查法 应该在环境洁净度应该在环境洁净度10000 or 10000 or 局部局部100100级级 的层流区的层流区 或或隔离系统隔离系统进行进行 第17页/共103页洁净室的设计(视频)洁净室的设计(视频)布置尽量紧凑布置尽量紧凑 单高层、全密闭、无窗、全部空单高层、全密闭、无窗、全部空调调外部外部设有厕所、洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室设有厕所、洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室等等洁净室的洁净度从洁净室的洁净度从低到高低
12、到高 缓冲间洁净度高的在中缓冲间洁净度高的在中 心位置心位置明确人流、物流和空气流向明确人流、物流和空气流向 人流、物流分开人流、物流分开与相邻空间与相邻空间 相对正压相对正压第18页/共103页第一节 概述3.3.净化室的设计(净化室的设计(p59p59)(1 1)净化系统设计)净化系统设计-初、中、高三级过滤,正压初、中、高三级过滤,正压状态状态 (2 2)洁净区的气流要求)洁净区的气流要求 层流层流 100100级级 乱流乱流 -10000-10000级级 (3 3)洁净区的基本布局)洁净区的基本布局 为满足制剂要求,生产厂区被分为为满足制剂要求,生产厂区被分为一般生产一般生产区、控制区
13、、洁净区、无菌区。区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区无洁净一般生产区无洁净度要求,控制区要求达到度要求,控制区要求达到1010万级,洁净区要求达到万级,洁净区要求达到1000010000级,无菌区达到级,无菌区达到100100级。为消除人为污染,降级。为消除人为污染,降低成本,可在低成本,可在1000010000级洁净室内放置级洁净室内放置100100级超净工作级超净工作台。台。第19页/共103页超净工作台第20页/共103页空气洁净技术与洁净室的标准 洁净室(区域)空气洁净度级别尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数0.5m 5m 浮游菌/立方米 沉降菌/皿100级 3500 0 5
14、 110,000级 350000 2000 100 3100,000级 3500000 20000 500 10300,000级 10500000 60000 1000 15 第21页/共103页 洁净区的管理洁净区的管理人员数量应严格控制。人员数量应严格控制。洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施,人、物流走向合理。施,人、物流走向合理。100100级级 不得设置地漏,操作人员不应裸手操作,当不得设置地漏,操作人员不应裸手操作,当不可避免时,手部应及时消毒。不可避免时,手部应及时消毒。10,00010,000级级 使用的传输设备不得穿越
15、较低级别区域。使用的传输设备不得穿越较低级别区域。100,000100,000级以上级以上 工作服应在洁净室(区)内洗涤、工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理,必要时应按要求灭菌。干燥、整理,必要时应按要求灭菌。第22页/共103页第一节 概述 4.4.冷冻干燥技术(冷冻干燥技术(p62p62)在低温与真空下使冰直接升华,以水蒸气形在低温与真空下使冰直接升华,以水蒸气形式除去水的干燥技术。式除去水的干燥技术。4.1 4.1 干燥原理干燥原理/曲线曲线 4.2 4.2 干燥设备干燥设备 由制冷、真空、加热、控制系统四个主要部由制冷、真空、加热、控制系统四个主要部分组成。分组成。第23页/共1
16、03页冷冻干燥机冷冻干燥机冻干箱冻干箱搁板控制面板 箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)第24页/共103页第二节 注射剂(injectionsinjections)一一.概述概述 1.1.定义:定义:注射剂注射剂(injectionsinjections)系指药物制系指药物制成的供注入体内的成的供注入体内的灭菌灭菌溶液溶液、乳状液乳状液、混混悬液悬液,以及供临用前配成溶液或混悬液的,以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液无菌粉末或浓溶液。第25页/共103页 粉针剂 安瓿注射剂 第26页/共103页第二节 注射剂(injectionsinjection
17、s)2.2.分类分类 按分散系统分按分散系统分 溶液型溶液型(油、水油、水)混悬型混悬型 乳剂型乳剂型 无菌粉末无菌粉末 (注意油溶液与混悬型只能做肌肉注射注意油溶液与混悬型只能做肌肉注射 )按体积分按体积分 注射液注射液 输液输液 新型注射给药系统(脂质体、微囊、微球等生物技术药新型注射给药系统(脂质体、微囊、微球等生物技术药物)物)第27页/共103页第二节 注射剂(injectionsinjections)3.3.给药途径给药途径 皮内皮内id id i intrantrad dermalermal 皮试诊断皮试诊断 0.2ml0.2ml 皮下皮下sc sc s sububc cutan
18、eous utaneous 1-2ml 1-2ml 吸收慢吸收慢,疫苗疫苗 肌内肌内im im i intrantram muscularuscular 5ml5ml,各类注射剂,各类注射剂 静脉静脉iv iv i intrantrav venous enous 应用广泛应用广泛 脊椎腔脊椎腔iviv 易发生渗透压紊乱易发生渗透压紊乱 10ml 兔兔兔兔 狗狗狗狗 鸟鸟鸟鸟 不同细菌不同培养环境产生的热原致热能力有差不同细菌不同培养环境产生的热原致热能力有差别别第56页/共103页第三节 注射剂的制备4.4.4.4.污染热原的环境污染热原的环境污染热原的环境污染热原的环境 溶剂带入溶剂带入溶剂
19、带入溶剂带入 注意注射用水的质量注意注射用水的质量注意注射用水的质量注意注射用水的质量 原料原料原料原料 器具设备器具设备器具设备器具设备 制备过程制备过程制备过程制备过程 使用过程使用过程使用过程使用过程 比如输液器比如输液器比如输液器比如输液器5.5.5.5.热原的除去热原的除去热原的除去热原的除去 高温高温高温高温 器皿器皿器皿器皿 酸碱酸碱酸碱酸碱 器皿器皿器皿器皿 吸附法吸附法吸附法吸附法 活性碳活性碳活性碳活性碳 *离子交换树脂离子交换树脂离子交换树脂离子交换树脂 超滤超滤超滤超滤 生产过程避免微生物的污染、繁殖第57页/共103页 第三节 注射剂的制备 6.6.热原的检查方法热原
20、的检查方法 家兔法家兔法(灵敏度为0.001ug/ml)为各国药典收载的方为各国药典收载的方法,属于体内检查法。根据热原反应引起高热致温度法,属于体内检查法。根据热原反应引起高热致温度升高来设计的。将供试品静脉注入合格的家兔体内,升高来设计的。将供试品静脉注入合格的家兔体内,然后在规定时间内测定家兔体温变化,以判断供试品然后在规定时间内测定家兔体温变化,以判断供试品所含热原限度是否符合规定。所含热原限度是否符合规定。鲎试剂法鲎试剂法 为内毒素的体外检查法。利用鲎试剂与细为内毒素的体外检查法。利用鲎试剂与细菌内毒素产生的菌内毒素产生的胶凝反应胶凝反应来判断细菌内毒素的限量是来判断细菌内毒素的限量
21、是否符合规定。鲎试剂来源于鲎血液的变形心细胞溶解否符合规定。鲎试剂来源于鲎血液的变形心细胞溶解物,含有凝固酶原、凝固蛋白原。物,含有凝固酶原、凝固蛋白原。第58页/共103页 细菌内毒素检查法细菌内毒素检查法鲎试剂检测或量化由革兰鲎试剂检测或量化由革兰阴性阴性阴性阴性菌产生的细菌内毒素菌产生的细菌内毒素比家兔法灵敏比家兔法灵敏1010倍,操作简单易行倍,操作简单易行其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法。尚不能完全代替家兔法。第59页/共103页 附:附:鲎,亦称中国鲎、东方鲎鲎,亦称中国鲎、东方鲎 horseshoe cr
22、ab。剑尾亚纲,特别是鲎目节肢动物的通称。剑尾亚纲,特别是鲎目节肢动物的通称。有一个宽的新月形的头胸甲,在背面有一对大的复有一个宽的新月形的头胸甲,在背面有一对大的复眼及两单眼,腹面生出六对步足,中部具一口,有眼及两单眼,腹面生出六对步足,中部具一口,有一短小的腹部,腹部与头胸甲有关节相接,腹节愈一短小的腹部,腹部与头胸甲有关节相接,腹节愈合成一片,游泳足上附着扁平叶片状鳃,有一长而合成一片,游泳足上附着扁平叶片状鳃,有一长而硬的可动关节的尾剑。硬的可动关节的尾剑。第60页/共103页第三节 注射剂的制备三、三、注射剂的制备注射剂的制备注射剂的制备注射剂的制备(一)(一)注射剂的生产过程注射剂
23、的生产过程(P73):原辅料的准备原辅料的准备 配制配制 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装第61页/共103页 第三节 注射剂的制备(二)注射剂的容器、处理方法(二)注射剂的容器、处理方法 1.1.容器的种类、式样容器的种类、式样 玻璃、塑料玻璃、塑料 有颈安瓿、易折安瓿有颈安瓿、易折安瓿 无色、棕色无色、棕色 第62页/共103页小体积注射剂容器第63页/共103页小体积注射剂容器第64页/共103页小体积注射剂容器第65页/共103页第三节 注射剂的制备 常用的玻璃有三种常用的玻璃有三种:中性玻璃中性玻璃(低硼硅酸盐玻璃低硼硅酸盐玻璃),可作为,可作为pH pH 中性中性或弱酸性注射
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