CSCO小细胞肺癌[课件].ppt
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1、小细胞肺癌的治疗困境与挑战小细胞肺癌的治疗困境与挑战吉林省肿瘤医院吉林省肿瘤医院程颖程颖小细胞肺癌的治疗困境与挑战吉林省肿瘤医院SCLCSCLC面临的困境面临的困境n n总生存期总生存期1515年没有改善年没有改善1 1n n发病机制不明确发病机制不明确n n手术地位的确立手术地位的确立n n放射治疗争议多放射治疗争议多n n复发复发/难治难治SCLCSCLC治疗难治疗难n n靶向治疗无突破靶向治疗无突破1.Clinical Lung Cancer.2012,13:15SCLC面临的困境总生存期15年没有改善11.Clinica3/29/2023小细胞肺癌的分子发病机制复杂小细胞肺癌的分子发病
2、机制复杂n nSCLCSCLC具有独特的生物学特征,伴随着特定的分子和细胞改变,具有独特的生物学特征,伴随着特定的分子和细胞改变,是多基因参与和协同作用的疾病。是多基因参与和协同作用的疾病。n n近近3030年来,年来,SCLCSCLC治疗未有明显改善,迫切需要了解其发病机治疗未有明显改善,迫切需要了解其发病机制制10/1/2022小细胞肺癌的分子发病机制复杂SCLC具有独CSCO小细胞肺癌课件CSCO小细胞肺癌课件CSCO小细胞肺癌课件CSCO小细胞肺癌课件8基线CTCs水平与PFS及OS的关系一周期化疗后CTCs水平与PFS及OS的关系8基线CTCs水平与PFS及OS的关系一周期化疗后CT
3、Cs水CTCsCTCs和和CTMCTM的分子特征的分子特征n n在在3030个病人中有个病人中有1818个病人可以个病人可以检测到检测到Bcl-2Bcl-2表达,表达,1/31/3的病人的病人表达表达Mcl-1Mcl-1。n n在这项研究中观察到化疗后在这项研究中观察到化疗后CTCsCTCs表达表达Bcl-2Bcl-2增加,提示增加,提示CTCsCTCs可作为可作为Bcl-2Bcl-2抑制剂药效抑制剂药效监控的指标。监控的指标。n nMcl-1Mcl-1的过表达可能预测靶向的过表达可能预测靶向Bcl-2Bcl-2和和Bcl-xlBcl-xl的的ABT-263ABT-263的耐的耐药药。CTCs
4、和CTM的分子特征在30个病人中有18个病人可以检测研究结论研究结论提示:SCLC的恶性程度高,血行转移发生早,对SCLC患者进行CTCs的检测可能具有更高的灵敏性及指导意义。大多数SCLC病人外周血中存在CTCs每7.5mL血中CTCs 数值最高500个治疗后,CTCs阳性率下降疾病进展时,CTC水平升高研究结论提示:SCLC的恶性程度高,血行转移发生早,对SCLCTCsCTCs对小细胞肺癌预后的影响(日本)对小细胞肺癌预后的影响(日本)BaselineBaselinePosttreatmentPosttreatmentAt RelapseAt RelapseTotalTotal515149
5、493838EvaluableEvaluable515139393737CTC,mediaCTC,media(rangerange)4(0-5648)4(0-5648)0(0-253)0(0-253)1(0-510)1(0-510)CTC,meanSECTC,meanSE203.2118.5203.2118.510.25.910.25.944.616.844.616.8CTCCTC 2 2,%(95%95%CICI)68.6(55.0-79.7)68.6(55.0-79.7)26.5(16.2-40.3)26.5(16.2-40.3)67.6(51.5-80.4)67.6(51.5-80.4)
6、51个连续病人符合标准,均为初治SCLC局限期n=27,广泛期n=24。局限期中有19例接受了化放疗。化疗方案包括:EP,EC和IP采集血标本时间点:基线、治疗后、复发Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.CTCs对小细胞肺癌预后的影响(日本)BaselinePos亚组分析亚组分析分期分期转移器官的数目转移器官的数目血液采集的时间血液采集的时间Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.亚组分析分期转移器官的数目血液采集的时间NaitoTe生存期比较生存期比较n nA:A:基线及治
7、疗后基线及治疗后CTCCTC均均8 8(n=29n=29)n nB:B:基线基线8 8,治疗后,治疗后8 8(n=13n=13)n nC:C:治疗后治疗后8 8(n=7n=7)Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.生存期比较A:基线及治疗后CTC均8(n=29)NaitCTCsCTCs可作为可作为SCLCSCLC的预测因子(美国)的预测因子(美国)n n前瞻性研究,连续计数前瞻性研究,连续计数CTCsCTCs,2121例初治例初治SCLCSCLC病人,在化病人,在化疗前、每周期治疗期间以及复发后的疗前、每周期治疗期间以及复发后的CTC
8、sCTCs计数计数局限期局限期局限期局限期广泛期广泛期广泛期广泛期p pn n9 91212-基线中位基线中位基线中位基线中位CTCCTC1 1(0-80-8)80.5(0-37780)80.5(0-37780)-5CTCs(n)5CTCs(n)2 28 80.020.02基线CTCs与疾病分期密切相关在转移灶3个的患者中位基线CTCs数、DNA破坏和凋亡水平较高CTCs的下降与治疗的缓解率相关Anjana Ranganathan,et al.2012 ASCO Abstract 7092.CTCs可作为SCLC的预测因子(美国)前瞻性研究,连续计数小结小结n n研究提示研究提示CTCCTC水
9、平可以强烈的预测生存,尤其是水平可以强烈的预测生存,尤其是广泛期患者广泛期患者n n与与CTMCTM共同存在,为进一步研究共同存在,为进一步研究SCLCSCLC的生物学及的生物学及生物标志物提供了新的视角生物标志物提供了新的视角n nCTCCTC的分子分型有可能提供实时动态的个体化信的分子分型有可能提供实时动态的个体化信息,需进一步探索性研究息,需进一步探索性研究小结研究提示CTC水平可以强烈的预测生存,尤其是广泛期患者SCLCSCLC的分子发病机制的分子发病机制SCLC的分子发病机制3/29/2023SCLCSCLC发生的可能分子机制发生的可能分子机制染色体变化染色体变化大多数的大多数的SC
10、LCSCLC存在影响多个染色体位点的基因缺失,缺失经常发生于存在影响多个染色体位点的基因缺失,缺失经常发生于3p3p、5q5q、13q13q以及以及17p17p上。上。端粒酶端粒酶超过超过98%98%的的SCLCSCLC存在端粒酶活性的上调存在端粒酶活性的上调抑癌基因抑癌基因p53p53失活性突变:失活性突变:90%90%的的SCLCSCLC发生,多数为发生,多数为DNADNA结合区域的错义突变。结合区域的错义突变。RBRB基因:超过基因:超过90%90%的的SCLCSCLC可见可见RbRb的完全缺失或者突变。的完全缺失或者突变。癌基因癌基因Bcl-2Bcl-2基因:基因:75%-95%75%
11、-95%的的SCLCSCLC中存在中存在Bcl-2Bcl-2的上调的上调MycMyc基因:基因:18%-31%18%-31%的的SCLCSCLC表达,与生存期的缩短有关。表达,与生存期的缩短有关。PI3K/AKT/mTORPI3K/AKT/mTOR途途径径SCLCSCLC细胞具有组成性活化细胞具有组成性活化PI3KPI3K以及隐匿性以及隐匿性PI3KPI3K和和PTENPTEN突变;在突变;在70%70%的的SCLCSCLC患者中可见患者中可见AKTAKT的磷酸化的磷酸化进化通路进化通路是是SCLCSCLC及胚胎性细胞(干细胞)重要的信号传导途径,能促使及胚胎性细胞(干细胞)重要的信号传导途径
12、,能促使SCLCSCLC具有具有神经内分泌分化的倾向。神经内分泌分化的倾向。细胞内分子伴侣细胞内分子伴侣热休克蛋白热休克蛋白9090:在:在SCLCSCLC中,存在抗凋亡蛋白的过表达及促凋亡分子的表中,存在抗凋亡蛋白的过表达及促凋亡分子的表达减少,从而破坏凋亡。在达减少,从而破坏凋亡。在SCLCSCLC中中Hsp90Hsp90是主要的凋亡抑制因子。是主要的凋亡抑制因子。细胞表面标志物细胞表面标志物CD56CD56(NCAMNCAM):可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化):可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化.神经节神经节苷脂:作用于细胞膜受体和粘附分子苷脂:作用于细胞膜受体和粘附分子,在
13、在SCLCSCLC中表达增加。中表达增加。受体酪氨酸激酶和生长受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径因子信号途径SCLCSCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达。数个受体酪氨酸激酶呈过表达。10/1/2022SCLC发生的可能分子机制染色体变化大多数一、可能的分子机制一、可能的分子机制抑癌基因抑癌基因P53P53基因基因n np53p53失活性突变:失活性突变:90%90%的的SCLCSCLC发生,多数为发生,多数为DNADNA结合结合区域的错义突变。区域的错义突变。n n重组腺病毒(重组腺病毒(DC-Ad-p53DC-Ad-p53)的人野生型)的人野生型p53p53转染至树突转染至树突状细胞后,可引发抗
14、肿瘤反应。状细胞后,可引发抗肿瘤反应。RBRB基因基因n n超过超过90%90%的的SCLCSCLC可见可见RbRb的完全缺失或者突变。的完全缺失或者突变。n n靶向作用于具有失活或缺失靶向作用于具有失活或缺失RbRb细胞的药物可能是细胞的药物可能是SCLCSCLC患者治疗方向之一。患者治疗方向之一。一、可能的分子机制抑癌基因P53基因3/29/2023抑癌基因相关临床研究抑癌基因相关临床研究临临床床研研究究I/II期临床,DC为基础的p53疫苗或联合化疗调控p53基因不稳定细胞的存活和生长Hsp90抑制剂,STA-9090 治疗复发或难治性SCLC已进入II期临床试验(NCT01173523
15、)调控RB基因的异常10/1/2022抑癌基因相关临床研究临床研究I/II期临床二、可能的分子机制二、可能的分子机制癌基因癌基因 功功 能能在在SCLCSCLC中表达中表达Bcl-2Bcl-2基因基因调控细胞死亡以及诸调控细胞死亡以及诸如凋亡、坏死和自噬如凋亡、坏死和自噬等机制的蛋白质家族等机制的蛋白质家族成员之一成员之一75%-95%75%-95%的的SCLCSCLC中存在中存在Bcl-2Bcl-2的上调的上调MycMyc基因基因作为转录因子作为转录因子,调调节细胞增殖、凋亡及节细胞增殖、凋亡及分化分化 18%-31%18%-31%的的SCLCSCLC表达,表达,与生存期的缩短有关。与生存期
16、的缩短有关。二、可能的分子机制癌基因功能在SCLC中表达Bc3/29/2023Bcl-2Bcl-2小分子抑制剂小分子抑制剂n n目前有三种目前有三种Bcl-2Bcl-2小分子抑制剂正在研究中,包括小分子抑制剂正在研究中,包括obatoclaxobatoclax、AT-101AT-101和和ABT-263.ABT-263.n n均为均为BH3BH3模仿物,和模仿物,和BH3BH3结构域有高亲和性,可抑制多种结构域有高亲和性,可抑制多种BCL-2BCL-2抗凋亡蛋白。抗凋亡蛋白。成分成分作用机制作用机制剂量限制性毒性剂量限制性毒性ObatoclaxObatoclax(GX15-GX15-070)0
17、70)BH3BH3模拟,泛模拟,泛-Bcl-2-Bcl-2抑制(靶向抑制(靶向Bcl-2Bcl-2,Bcl-xBcl-wBcl-xBcl-w,Mcl-1Mcl-1)中枢神经系统症状中枢神经系统症状(嗜睡)(嗜睡)NavitoclaxNavitoclax(ABT-ABT-263)263)BH3BH3模拟(靶向模拟(靶向Bcl-2Bcl-2,Bcl-xBcl-x,Bcl-wBcl-w)血小板减少血小板减少AT-101AT-101BH3BH3模拟(靶向模拟(靶向Bcl-2Bcl-2,Bcl-xBcl-x,Mcl-1Mcl-1)肝功改变肝功改变BH3BH3模拟小分子模拟小分子Bcl-2Bcl-2抑制剂
18、抑制剂10/1/2022Bcl-2小分子抑制剂成分作用机制剂量限制卡铂卡铂(C)(C)依托泊苷依托泊苷(E)(E)联合或不联合联合或不联合obatoclax obatoclax(Ob)(Ob)治疗广泛期小细胞肺癌的随机治疗广泛期小细胞肺癌的随机IIII期研究期研究入组标准(n=165)l广泛期SCLC,之前未接受化疗lECOGPS0-218岁l足够器官功能l无症状脑转移卡铂(C)依托泊苷(E)+Obatoclax:30mg/3hd1-3Obatoclax维持治疗至PDn=82卡铂(C)依托泊苷(E)n=82R1:1主要终点:缓解率(RECIST)次要终点lOSlPFSl1年OSlQOLl安全性
19、研究组对照组C.J.Langer,I.Albert,P.Kovacs,L.Blakely,etal.ASCO2011卡铂(C)依托泊苷(E)联合或不联合obatoclax(缓解率缓解率卡铂卡铂+依托依托泊苷泊苷+Ob+Ob卡铂卡铂+依托泊苷依托泊苷总人群总人群Odds Odds ratiosratiosP(Fishers;P(Fishers;1-sided)1-sided)PSPS评分评分0-20-2分分 CR/PRCR/PR50/7750/7765%65%42/7842/7854%54%1551551.211.210.1070.107PSPS评分评分0-20-2分分 CR/PR/SDCR/P
20、R/SD64/7764/7783%83%54/7854/7869%69%1551551.201.200.0330.033PSPS评分评分0-10-1分分 CR/PRCR/PR47/6947/6968%68%41/7241/7257%57%1411411.201.200.1160.116PSPS评分评分0-10-1分分 CR/PR/SDCR/PR/SD61/6961/6988%88%53/7253/7274%74%1411411.201.200.0210.021治疗反应包括SD根据6周后第2次评估确认CR:完全缓解;PR:部分缓解;SD:疾病稳定缓解率卡铂+依托泊苷+Ob卡铂+总人群Oddsra
21、tios总人群PFSPS评分0-1分的人群PFS总人群OSPS评分0-1分的人群OS总人群PFSPS评分0-1分的人群PFS总人群OSPS评分0研究结论研究结论n n对于广泛期小细胞肺癌,对于广泛期小细胞肺癌,卡铂依托泊苷卡铂依托泊苷化疗的基础上联化疗的基础上联合合ObatoclaxObatoclax,客观缓解率、,客观缓解率、OSOS和和PFSPFS有延长的趋势有延长的趋势.n nObatoclaxObatoclax减少了一线减少了一线6 6周期化疗的复发率,与体外研究周期化疗的复发率,与体外研究的协同作用一致的协同作用一致.n nObatoclaxObatoclax增加了一过性中枢神经系统
22、毒性,但总的耐受增加了一过性中枢神经系统毒性,但总的耐受性良好性良好.n nPSPS评分为评分为2 2分的患者在两组中的预后都差。分的患者在两组中的预后都差。研究结论对于广泛期小细胞肺癌,卡铂依托泊苷化疗的基础上联合MycMyc 基因基因n nAurora kinases A&BAurora kinases A&B抑制剂即抑制剂即PF-03814735PF-03814735已完成实已完成实体瘤治疗的体瘤治疗的I I期临床期临床n nSCLCSCLC对对PF-03814735PF-03814735治疗敏感,采用基因组整合法发现治疗敏感,采用基因组整合法发现Myc Myc 基因家族和基因家族和RB
23、RB通路与通路与PF-03814735PF-03814735的疗效相关的疗效相关Mol Cancer Ther.2012 Jan 5Myc基因AurorakinasesA&B抑制剂即EXTRACELLULARSIGNALSCELL MEMBRANEINTRACELLULARSIGNALSCellCycleCDKandgene transcriptionTurnover/degradationbyubiquitin-proteasomepathway(molecularchaperone:HSP90)ErbB familyEGFR,HER2/neuIGFR,cytokines,etc.Phosp
24、holipids,e.g.LPAPDGFR,c-KITRRasRaf1MEKERKPI3kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivation三、可能分子机制三、可能分子机制信号通路信号通路PI3K/AKT/mTOR途径EXTRACELLULARCELLINTRACELLULAP13K/AKT/mTORP13K/AKT/mTOR途径途径功能功能SCLCSCLC表达表达药物研究进展药物研究进展脂蛋白激酶家脂蛋白激酶家族,调节细胞增族,调节细胞增殖、存活、运动、殖、存活、运动、粘附及分化等细粘附及分化等细胞功能胞功能SCLCSCLC
25、细胞具有活细胞具有活化化PI3KPI3K以及隐匿以及隐匿性性PI3KPI3K和和PTENPTEN突突变;变;在在70%70%的的SCLCSCLC患患者中可见者中可见AKTAKT的磷的磷酸化酸化 西罗莫司脂化物西罗莫司脂化物(temsirolimus,CCI-temsirolimus,CCI-779779)依维莫司(依维莫司(RAD001RAD001)PI3KPI3K抑制剂如:抑制剂如:XL147XL147、PI3KPI3K和和mTORmTOR的双重抑制剂的双重抑制剂 AKTAKT抑制剂抑制剂P13K/AKT/mTOR途径功能SCLC表达药物研究进展脂 mTOR mTOR 抑制剂:依维莫司抑制剂
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