紫杉醇发现及发展.pptx
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1、1紫杉醇简介 3D model and chemical structure of Taxol(Paclitaxel)第1页/共28页2紫杉醇简介紫杉醇(Paclitaxel,Taxol,太平洋紫杉醇)是细胞有丝分裂抑制剂,被用于癌症治疗(主要是卵巢癌和乳腺癌)。来源:红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。抗癌机制:有丝分裂中的微管抑制剂,具有聚合和稳定细胞内微管的作用,致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定,使微管不再分开,可阻断细胞于细胞周期之G2与M期,使癌细胞复制受阻断而死亡。第2页/共28页3简要机理v作用机理:阻滞肿瘤作用机理:阻滞肿瘤细胞有丝分裂细胞有丝分裂v结合位点
2、:结合位点:-微管蛋微管蛋白亚基(白亚基(N-N-端第端第3131位位氨基酸和氨基酸和217-231217-231位氨位氨基酸结合位点)基酸结合位点)v主要作用:导致细胞主要作用:导致细胞周期停滞;诱导细胞周期停滞;诱导细胞凋亡;凋亡;LPSLPS活性活性第3页/共28页4紫杉醇应用现状及前景v治疗卵巢癌、乳腺癌的首选药物,对白血病、肺癌、脑癌、直肠癌等疗效也显著,并且毒性试验表明它的毒副作用很小,是目前最好的天然抗癌药物之一。国际紫杉醇原料药需求走势图(单位:公斤)国际紫杉醇原料药需求走势图(单位:公斤)第4页/共28页5紫杉醇的发现历程1960年,Dr.Jonathan L.Hartwel
3、l,NCI.开启了从植物中筛选抗肿瘤活性成分项目;从样品中发现了一些具有9KB细胞毒性;RTI(Research Triangle Institute)研究T.brevifolia1966年6月,纯组分的分离以及一些物理常数第5页/共28页6分离过程分离过程第6页/共28页7快速发展快速发展 发展大事记:发现之后的快速发展第7页/共28页8在1982年至1994年间,紫杉醇的化学合成以及临床研究获得快速进展。1982-1984年进行动物毒性试验。1983-1986年,进行了临床和期试验。随后,紫杉醇被用于多种实体瘤如乳腺癌、肺癌的研究。1991年,美国百时美施贵宝公司获得了美国癌症协会关于紫杉
4、醇合作开发的授权。1992年7月,新药申请文件提交,同年12月获得了FDA批准,把紫杉醇推上市场,商品名泰素Taxol第8页/共28页9几种获取紫杉醇的途径目前关于紫杉醇的获得方法主要是提取与合成合成包括:化学合成(半合成和全合成),生物合成提取:在目前发现的所有含紫杉醇的红豆杉属植物中以欧洲短叶红豆中紫杉醇含量最高(0.069),而最低含量只有 0.003,约从 38000棵紫杉树中方可分离提纯得到 99纯度的紫杉醇约 25kg,对于成树其紫杉醇含量为:树皮树叶树根树干种子心材。即使以树皮为原料提取的话,每提取一公斤紫杉醇就需要活剥10吨树皮!第9页/共28页10红豆杉生长十分缓慢,上百年才
5、能成材,而我国20世纪90年代曾大肆砍伐,使野生红豆杉几乎遭受灭顶之灾,其树皮价格当时也仅仅5元每公斤!所以,对于提取紫杉醇作为来源而言,对于生态的破坏非常严重,另外,红豆杉作为一种再生时间比较长的植物,其总量是非常有限的,所以采用其他方式进行替代是非常重要的,现在主要的替代方法是利用红豆杉的枝叶等可再生的资源,进行提取紫杉醇前体,进行半合成;还有就是利用细菌真菌等进行生物合成的方法。第10页/共28页11化学半合成化学半合成首次报道的是首次报道的是DenisDenis等提出的半合成路线:等提出的半合成路线:第11页/共28页12全合成策略:全合成策略:1 1:线性战略,由:线性战略,由A A
6、环到环到ABCABC环或由环或由C C环到环到ABCABC环环2 2:会聚战略:由:会聚战略:由A A环和环和C C环会聚合成环会聚合成ABCABC环。环。第12页/共28页13全合成策略:全合成策略:所有的合成路线都是通过若干步反应后得到含有紫杉醇的所有的合成路线都是通过若干步反应后得到含有紫杉醇的母核结构的化合物即母核结构的化合物即BaccatinBaccatin III,III,最后再与最后再与 OjimaOjima内酰内酰胺(胺(-lactam-lactam,3 3)进行偶联反应加上侧链,最终得到)进行偶联反应加上侧链,最终得到目标产物紫杉醇。目标产物紫杉醇。第13页/共28页14化学
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