(2.32)--32左炔诺孕酮宫内缓释系统临床应用的中国专家共识.pdf
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1、中华妇产科杂志 2019 年12月第 54 卷第12期Chin J Obstet Gynecol,December 2019,Vol.54,No.12专家共识左炔诺孕酮宫内缓释系统临床应用的中国专家共识郎景和1冷金花1邓姗1陈蓉1陈晓军2冯力民3顾向应4金力1李坚5吴尚纯6杨欣7周应芳81中国医学科学院北京协和医院妇产科 100730;2复旦大学附属妇产科医院妇科,上海200011;3首都医科大学附属北京天坛医院妇产科 100070;4天津医科大学总医院计划生育科 300052;5首都医科大学附属北京妇产医院计划生育科 100026;6国家卫生健康委科学技术研究所女性临床研究室,北京 1000
2、81;7北京大学人民医院妇产科100044;8北京大学第一医院妇产科 100034通信作者:郎景和,Email:【摘要】左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNGIUS)是1种子宫腔内高效孕激素的缓释系统,全球获批的适应证包括避孕、月经过多、痛经以及雌激素补充治疗过程中预防子宫内膜增生,在中国获批的适应证目前限于前两种。本专家共识不仅对LNGIUS用于各年龄段女性避孕,以及用于不同病因导致的月经过多的长期管理进行了系统的证据梳理并给出了推荐建议;也对LNGIUS用于子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、原发性痛经、子宫内膜息肉、子宫内膜增生等妇科常见病症的临床处理给予了专家建议和指导;还对LNGIUS的常
3、见不良反应的临床处理方法以及长期使用的安全性问题给予了以循证证据为基础的专家共识性指导建议,均旨在为广大妇产科医师提供临床使用LNGIUS的实用参考和专家指导。DOI:10.3760/cma.j.issn.0529567x.2019.12.005左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrelreleasing intrauterine system,LNGIUS)由芬兰赫尔辛基大学甾类性激素实验室和美国人口理事会国际避孕研究委员会联合研发,于1990年首先在芬兰上市,2000年在中国上市。LNGIUS有软而小巧的“T”形支架,支架由聚乙烯材料制成,长和宽均为32 mm;纵臂上的圆柱体为储
4、药库,含有左炔诺孕酮(LNG)52 mg,其在子宫腔内的释放速率为20g/d。LNGIUS在全球获批的适应证包括避孕、月经过多、痛经和雌激素补充治疗过程中预防子宫内膜增生,在中国获批的适应证为避孕和特发性月经过多。LNGIUS放置至宫腔后15 min即可在血清中检测到LNG1,数周后血清LNG浓度趋于平稳,在150200 ng/L。LNGIUS使宫腔内形成高浓度孕激素的环境,对子宫内膜产生明显的抑制作用。使用LNGIUS期间,子宫内膜至肌层的LNG浓度梯度100倍,子宫内膜至血清中的浓度梯度1 000倍2;也能观察到子宫内膜的形态学变化,如腺体萎缩、间质肿胀蜕膜化、动脉壁增厚等。LNGIUS发
5、挥避孕作用的机制主要包括3个方面:(1)LNG使子宫颈黏液变厚,阻止精子通过子宫颈管进入子宫腔与卵母细胞结合;(2)子宫内膜高浓度的LNG下调了内膜中ER、PR的表达,使子宫内膜对血液循环中的雌二醇失去敏感性,从而发挥强的子宫内膜增生拮抗作用,使受精卵无法着床;(3)LNGIUS可抑制精子在子宫和输卵管内的正常活动,抑制精子与卵母细胞的结合从而阻止受精。LNGIUS治疗月经过多的机制主要是通过宫腔内高浓度的孕激素对子宫内膜的强抑制作用,使子宫内膜萎缩变薄,可明显减少月经出血量和出血天数。同时,LNGIUS通过减少月经出血量和前列腺素的合成,降低宫内压力、抑制子宫收缩,从而缓解痛经。已有大量循证
6、医学证据证实了LNGIUS的诸多非避孕获益,在临床上其被广泛用于有异常子宫出血(AUB)和痛经症状的相关妇科疾病的管理,如排卵障碍性AUB(AUBO)、子宫内膜增生、子宫内膜异位症(内异症)和子宫腺肌病等。LNGIUS避孕的临床应用LNGIUS可为女性提供5年长效可逆的避孕,在所有年龄段女性中有效性一致,在使用有效期内DOI:10.3760/cma.j.issn.10051201.2019.0.001 815中华妇产科杂志 2019 年12月第 54 卷第12期Chin J Obstet Gynecol,December 2019,Vol.54,No.12避孕的失败率相似,且避孕效果不受依从性
7、的影响。使用第1年的比尔指数为0.5/100妇女年,避孕效果优于含铜宫内节育器(CuIUD),与输卵管绝育术相当。使用LNGIUS不会增加盆腔炎症性疾病(PID)的风险,并能降低异位妊娠的发生率。使用者对LNGIUS的满意度及续用率均较高,且高于CuIUD使用者及复方口服避孕药(COC)使用者3。一、人工流产后女性人工流产尤其是重复流产会严重损害女性的健康,90%以上的女性在孕早期流产后1个月内恢复排卵,因此,人工流产后对希望避孕的女性迅速采取避孕方法可减少非意愿妊娠。LNGIUS用于流产后女性的避孕效果优于CuIUD,5年累积避孕失败率为0.8%4。人工流产后放置宫内节育器与普通人群月经间期
8、放置相比,脱落率较高,5 年累积脱落率CuIUD为15.4%,LNGIUS为10.5%。晚期流产后立即放置比早期流产后放置的脱落率更高,但因疼痛而取出率无差异5。人工流产后立即放置宫内节育器与普通人群相比不增加出血、感染、疼痛等并发症的风险5。二、产后女性我国女性产后1年内非意愿妊娠的发生率远高于欧美发达国家。产后放置LNGIUS是高度有效和可接受的避孕方法,女性避孕方法临床应用的中国专家共识6中推荐使用高效避孕方法如LNGIUS作为产后女性选择使用的避孕措施。产后女性使用避孕药具的安全性备受关注。产后仅使用单孕激素避孕方法(如LNGIUS、皮下埋植剂、单孕激素注射剂和口服剂)一般不会增加使用
9、者发生静脉血栓栓塞症(VTE)的风险。产后放置LNGIUS不会对母乳喂养或母乳喂养婴儿的生长发育产生负面影响,但哺乳期女性放置或在产后36周以内放置均是发生子宫穿孔的高危因素。产后即时放置宫内节育器与产后延迟放置的脱落率均高于普通人群,分娩方式、放置手术术者的经验、产次均对脱落率有影响。尽管产后即时放置有较高的脱落率,但美国妇产科医师协会(ACOG)“产后即时长效可逆避孕指南”7还是强烈建议产后即时放置宫内节育器,尤其是对不能完成产后随访的高风险人群。临床诊疗指南与技术操作规范:计划生育分册(2017修订版)8推荐产后4周后放置宫内节育器(包括剖宫产术后)。临床实践中,可在指南、循证医学证据和
10、实际经验的基础上,在临床获益(高效避孕避免非意愿妊娠)与风险(子宫穿孔、脱落等)之间权衡决定放置时机。三、青少年和未育女性青少年女性的人工流产数量有逐年上升的趋势。24 岁以下的女性占人工流产总数的 50%以上,且该人群中重复流产率超过30%。因此,强烈推荐青少年使用高效可逆的避孕方法,以避免或减少非意愿妊娠的发生。ACOG、WHO及美国儿科学会(AAP)均推荐LNGIUS作为青少年的一线避孕方法911。LNGIUS不增加PID的风险,长期使用对骨密度无不良影响,对未来的生育力无影响。四、绝经过渡期女性4044岁女性的非意愿妊娠率为10%20%,而4549岁女性仍接近12%12。40岁以上的性
11、活跃女性如无生育需求,仍推荐使用避孕方法。40岁以上女性因卵巢功能下降、间歇性排卵会反复出现AUB13,同时心血管疾病、乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢上皮性癌(卵巢癌)风险升高,骨密度下降,避孕指导时需要额外的考虑。LNGIUS在提供高效避孕的同时,还可长期管理绝经过渡期女性的AUB症状并控制复发,保护子宫内膜,进而降低子宫内膜病变的发生风险。LNGIUS可作为绝经激素治疗(MHT)的孕激素补充,与雌激素联合应用能够有效缓解围绝经期症状。LNGIUS的全身血药浓度低,长期使用对绝经过渡期女性的脂代谢、肝功能影响较小,不增加心脑血管疾病的风险,不会加速腰椎和前臂的年龄相关骨密度的丢失。上述特点均适合绝
12、经过渡期女性使用LNGIUS。共识要点:LNGIUS可为女性提供5年长效可逆的避孕,在所有年龄段女性中有效性一致,避孕效果与输卵管绝育术相当。人工流产或产后及时落实高效避孕方法如LNGIUS,可降低非意愿妊娠的发生风险、合理规划妊娠间隔以优化再次妊娠的结局。青少年和未育女性使用LNGIUS同样安全,不影响未来的生育力。绝经过渡期女性应用LNGIUS,高效避孕的同时还可长期管理AUB症状并控制复发,保护子宫内膜,进而降低子宫内膜病变的发生风险;而且,对脂代谢、肝功能影响较小,不增加心脑血管疾病和骨质疏松的风险。816中华妇产科杂志 2019 年12月第 54 卷第12期Chin J Obstet
13、 Gynecol,December 2019,Vol.54,No.12LNGIUS在妇科疾病患者中的临床应用一、月经过多月经过多(heavy menstrual bleeding)指连续数个规则周期的经期出血量过多,既往的多国指南均采用相对客观的测量指标,每次经期出血量80 ml诊断为月经过多。欧洲1项关于月经过多的大型流行病学调查显示,1857岁女性中月经过多的发病率达27.2%14,而处于绝经过渡期的女性,约1/3会出现月经过多15。2018年,英国国家健康与临床优化研究所(NICE)的指南16中则采用患者的主观评价定义月经过多,当月经期出血量影响女性的身体、情绪、社会和物质生活的质量,无
14、论单独发生还是与其他症状伴发,即可诊断月经过多。本共识认同这个定义,其更关注患者的主观感受,但在这一定义下月经过多的发病率可能更高。月经过多重在描述1种症状,其病因可以有多种,其中生殖系统结构性病变如子宫肌瘤(即“PALMCOEIN”病因分类中的“L”)、子宫腺肌病(即“PALMCOEIN”病因分类中的“A”)等约占30%,而多种非结构性病变,如AUBO、全身凝血相关疾病所致 AUB(AUBC)、医源性 AUB(AUBI)、子宫内膜局部异常所致AUB(AUBE)也会表现为月经过多。使用LNGIUS后所有女性的出血量均减少,无论之前的月经出血量如何。LNGIUS与传统药物治疗相比,可以显著改善月
15、经过多,改善生命质量。LNGIUS 与 一代子宫内膜切除术(transcervicalresection of endometrium)及二代热球子宫内膜切除术相比疗效相当,可明显减少经血量,改善生命质量,但子宫内膜切除术对子宫内膜的作用是不可逆的;而LNGIUS的治疗费用低于子宫内膜切除术,并可用于子宫内膜切除术后的继续治疗,减少术后复发率17。与子宫切除术相比,LNGIUS可保留生育力,更容易被患者接受且费用更低。2018年的NICE指南16建议LNGIUS作为无结构性病变、直径孕8周,宫腔深度10 cm;视觉模拟评分法(VAS)评分7分的重度疼痛;月经量多引起贫血的患者。药物预处理可采用
16、GnRHa 36个月。(3)术中放置:主要适用于术中发现合并DIE的患者。合并子宫腺肌病但行子宫腺肌病活检或局部病灶切除而未进宫腔的患者。对于合并子宫内膜增厚或AUB等不除外子宫内膜异常增生者放置前应行诊刮术以除外子宫内膜病变;诊刮后可直接放置LNGIUS。2.注意事项:(1)子宫腺肌病患者因宫腔增大、子宫收缩力异常和月经过多,发生LNGIUS脱落的概率较正常避孕女性略高,12个月的累积脱落率为 11%25,放置前应用 GnRHa 可显著降低脱落率。对于局部腺肌瘤导致宫腔变形的患者,可以先行宫腔镜治疗处理后再放置,可以有效提高续用率。有条件的医疗机构也可以在超声或宫腔镜监视下放置。(2)相比于
17、非子宫腺肌病或内异症患者,子宫腺肌病和内异症患者放置LNGIUS后不规则出血的不良反应更为常见,但这种出血模式的不良反应会随时间延长呈逐步改善趋势。做好充分的放置前告知有利于提高配合度26;另一方面,在子宫腺肌病或内异症相关症状控制满意的情况下,如果出血量少可以观察,必要时辅以药物干预;对于症状控制不满意或者不良反应无明显改善的情况,应及时就诊并行相应检查以寻找原因,必要时考虑更换其他治疗方法。(3)LNGIUS脱落的原因与子宫腺肌病和内异症原发病的特点相关,而脱落的结果也与不规则出血不良反应及疗效不满意密切相关。放置1个月后建议超声随诊LNGIUS的位置,如LNGIUS上缘至宫底内膜的距离1
18、 cm考虑下移;可采用超声监视下或宫腔镜直视下复位。以后每36个月随诊1次,根据病情程度和症状轻重延长或者缩短就诊时间。如LNGIUS纵臂超过子宫颈外口,则应该取出LNGIUS。共识要点:LNGIUS可显著改善内异症相关疼痛并预防术后复发。LNGIUS可显著改善子宫腺肌病相关的疼痛和月经过多症状,保守手术后放置可减少术后症状复发,控制疾病进展。与正常避孕人群相比,子宫腺肌病和内异症患者放置LNGIUS后的脱落率和不规则出血的不良反应发生率略高。三、原发性痛经原发性痛经的发病率较高,严重影响女性的生命质量,但往往被临床忽视;治疗方法有非甾体类抗炎药(NSAID)、激素类药物。使用LNGIUS避孕
19、的女性相较使用其他方法或不使用方法的女性,痛经评分显著下降27。女性避孕方法临床应用的中国专家共识6推荐原发性痛经者首选LNGIUS作为避孕方法,高效避孕的同时可以有效缓解痛经症状,提高其生命质量。WHO推荐LNGIUS用于缓解重度痛经患者的症状11。加拿大妇产科医师协会(SOGC)原发性痛经指南28推荐,原发性或继发性痛经的女性可使用LNGIUS减轻疼痛症状。但原发性痛经患者多数较年轻,若无性生活则不适合放置LNGIUS,可选用COC。共识要点:LNGIUS可有效缓解原发性痛经症状。四、子宫肌瘤子宫肌瘤患者应首选手术,如果不适合手术或不能耐受手术(如血液病、心脏病、白血病的患者),可使用LN
20、GIUS缓解月经过多症状。使用LNGIUS12个月后,子宫肌瘤相关的月经过多患者血红蛋白和铁蛋白水平显著增加29。SOGC指南30、欧洲绝经协会(EMAS)指南31、NICE 指南16均推荐LNGIUS用于子宫肌瘤引起的月经过多。女性避 818中华妇产科杂志 2019 年12月第 54 卷第12期Chin J Obstet Gynecol,December 2019,Vol.54,No.12孕方法临床应用的中国专家共识6推荐LNGIUS作为子宫肌瘤及术后患者首选的避孕方法,可在避孕的同时缓解月经过多、痛经等症状。注意事项:子宫肌瘤导致宫腔变形是LNGIUS的相对禁忌证。月经过多及子宫肌瘤患者的
21、脱落率较普通女性显著增加,其中子宫体积较大者明显高于子宫体积较小的女性。对于黏膜下肌瘤患者,建议先行宫腔镜黏膜下肌瘤切除术,再放置LNGIUS,可有效减少LNGIUS的脱落率。共识要点:LNGIUS可有效减少症状性子宫肌瘤患者的月经量。子宫肌瘤导致宫腔变形是LNGIUS的相对禁忌证,可在宫腔镜手术后放置。五、子宫内膜息肉子宫内膜息肉是常见的子宫内膜病变之一,发病率较高。子宫内膜息肉切除术后的复发率较高,复发的高危因素包括多发性息肉、既往子宫内膜息肉切除术史、合并内异症或子宫内膜增生等32。子宫内膜息肉的病因与炎症、激素环境紊乱、细胞因子及其受体失调、细胞增殖凋亡失衡等有关33。而LNGIUS宫
22、腔局部释放的孕激素可使子宫颈黏液变厚,降低宫腔炎症的发生率;对抗雌激素对子宫内膜的增生作用;同时可下调子宫内膜ER、PR及细胞增殖因子的表达、增加细胞凋亡因子的表达,均有利于预防子宫内膜息肉的复发34。女性避孕方法临床应用的中国专家共识6推荐,对已完成生育或近期无生育需求的子宫内膜息肉患者,在息肉切除术后可考虑使用LNGIUS,避孕的同时可减少子宫内膜息肉的复发风险。临床使用指导:1.放置时机:充分沟通知情同意下,宫腔镜下子宫内膜息肉切除术中即可放置。优点包括:(1)术中即刻放置意味着立即落实降低术后复发的长期管理措施,且避免了二次手术操作,可减轻患者的痛苦和经济负担;(2)宫腔镜术中可直视检
23、查LNGIUS的位置,如有异常可即刻在宫腔镜直视下调整其位置,减少放置后的脱落、疼痛、出血等不良反应的发生率35。2.注意事项:(1)不能确定或怀疑子宫内膜息肉恶变的情况下,建议延缓放置。子宫内膜息肉恶变的高危因素包括绝经、绝经后出血、肥胖、糖尿病、息肉增大和使用他莫昔芬等36。提示子宫内膜息肉恶变的镜下特征有息肉表面的血管增加和息肉数目增加37。对于无恶变高危因素的患者,如果镜下见息肉形态似水滴、表面光滑、无增生粗大异形的血管、无腺体开口、无明显内膜异常等特征,可考虑术中即刻放置LNGIUS。(2)对于不适合术中即刻放置者,应在手术前后加强对患者的子宫内膜息肉易复发等疾病知识的宣教,建立疾病
24、长期管理的观念。明确病理性质后,应尽早完成LNGIUS的放置,可于术后获得病理报告的当天放置,为减少放置后的点滴出血,放置时可先搔刮子宫内膜再放置LNGIUS,并加用7 d屏障避孕法以确保避孕效果;也可于月经末期放置。共识要点:子宫内膜息肉,尤其是多发性息肉术后复发率高,强烈建议建立术后长期管理的观念。为降低子宫内膜息肉术后复发的风险,建议手术同时放置LNGIUS。需结合病史和镜下所见的特征,警惕子宫内膜息肉恶变的可能,必要时延迟放置LNGIUS。六、子宫内膜增生子宫内膜增生是子宫内膜在长期无孕激素保护的雌激素暴露下发生的异常增生,分为不伴不典型子宫内膜增生(endometrial hyper
25、plasia withoutatypia,EH)及不典型子宫内膜增生(endometrialatypical hyperplasia,EAH)。规范持续的药物干预是有效治疗子宫内膜增生,进而预防病变复发或恶变的必要措施。EH的药物治疗原理是不同途径补充孕激素以促进子宫内膜转化,具体方法包括LNGIUS和口服低 剂 量 孕 激 素。英 国 皇 家 妇 产 科 医 师 协 会(RCOG)和英国妇科内镜学会(BSGE)子宫内膜增生治疗指南38以及 女性避孕方法临床应用的中国专家共识6均推荐将LNGIUS作为无生育要求患者EH的首选治疗方案,可有效逆转子宫内膜增生,并减少复发。LNGIUS对于EH的逆
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