艾思瑞科室会(贵阳年会).ppt
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1、艾思瑞吡非尼酮胶囊吡非尼酮治疗特发性肺纤维化(IPF)临床应用北京协和医院 呼吸科 徐作军3吡非尼酮的简介和作用机制吡非尼酮治疗IPF的临床应用42艾思瑞 吡非尼酮胶囊 原研1.1类新药IPF临床和治疗现状概要IPF临床和治疗现状1特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)定义l 2011 年ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南定义:u 慢性、进行性致纤维化的间质性肺炎,局限于肺部u 原因不明、主要出现在老年患者u 表现为劳力性呼吸困难,进行性加重,肺功能恶化,预后差u 组织病理学和/或影像学HRCT表现为普通型间质性肺炎(UIP)Am J R
2、espir Cri Care Med.,2011,187,788-824 Raghu,G.et al.AJRCCM.2011,183.788-824.IPF自然病史2013年 9月发布的 ATS/ERS IIP新分类共识指出:IPF的自然病程多样性,可以长期稳定,可以慢性进展,可以快速进行性进展,可以在病程中出现急性加重。IPF的发病机制吸烟,环境暴露-粉尘,微生物因素,胃-食管返流微吸入Wynn T A.J.Exp.Med.Vol.2008,No.7,1339-1350.u IPF 药物治疗推荐:糖皮质激素+硫唑嘌呤 糖皮质激素+环磷酰胺Am J Respir Crit Care Med 2
3、000.161:6466642000年ATS/ERS IPF专家共识缺乏循证医学证据Am J Respir Crit Care Med 2011.183:7888242011年ATS/ERS/JRS/ALAT IPF循证指南9强 弱推荐长期氧疗(静息状态下有低氧血症的患者)糖皮质激素治疗急性加重的患者肺移植(合适的患者)处理无症状胃食管返流肺康复训练不推荐单用糖皮质激素 糖皮质激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤 秋水仙碱 单用 N-乙酰半胱氨酸环孢素A 抗凝药物糖皮质激素联合免疫抑制剂 吡非尼酮-干扰素波生坦 肺动脉高压(IPF引起)依那西普 机械通气(IPF引起呼吸衰竭)Am J Respir C
4、rit Care Med 2011.183:788824(2010年5月30日前文献证据)2011年IPF指南-基于循证医学的治疗推荐对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的典型IPF患者,建议最好从弱不推荐使用药物中选择。Trial Author,year N Primary Endpoint Result抗凝治疗Anticoagulation Kubo,2005 56 Survival PositiveAnticoagulation(ACE-IPF)IPFnet,2012145 death,hospitalization,change in FVC 10%Terminatedan increa
5、sed risk of mortality糖皮质激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤 N-acetylcysteine(NAC)Behr,1997 18 Open label PositivePre/AZA/NAC(IFIGENIA)Demedts,2005 155 Change in FVC,DLco PositivePre/AZA/NAC(PANTHER-IPF)IPFnet,2012155Change in FVC TerminatedAn increased risks of death and hospitalization单用 N-乙酰半胱氨酸N-acetylcysteine(NAC)al
6、oneIPFnet,159 Change in FVC,DLco Results on 2014?吡非尼酮Pirfenidone Raghu G.1999 54 Open label PositivePirfenidone(SP2)Azuma,2005 107 SpO2 PositivePirfenidone(SP3)Ogura,2010 275 Change in FVC PositivePirfenidone(CAPACITY 1)Noble 2011344 Change in FVC NegativePirfenidone(CAPACITY 2)Noble 2011435 Change
7、in FVC PositivePirfenidoneOkuda,2013 76Retrospective Positive弱不推荐治疗临床研究-2010年5月30日后的新证据11强 弱推荐长期氧疗(静息状态下有低氧血症的患者)糖皮质激素治疗急性加重的患者肺移植(合适的患者)处理无症状胃食管返流肺康复训练不推荐单用糖皮质激素秋水仙碱 单用 N-乙酰半胱氨酸环孢素A糖皮质激素联合免疫抑制剂 吡非尼酮-干扰素波生坦依那西普 糖皮质激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤 肺动脉高压(IPF引起)抗凝药物 机械通气(IPF引起呼吸衰竭)Am J Respir Crit Care Med 2011.183:7888
8、242011年IPF指南-基于循证医学的治疗推荐(修订)2011年IPF国际指南 2013年IPF德国指南抗凝药物 弱不推荐 强不推荐糖皮质激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤弱不推荐 强不推荐吡非尼酮 弱不推荐 弱推荐N-乙酰半胱氨酸 弱不推荐 弱不推荐Behr J,et al.,German guideline for diagnosis and management of idiopathic pulmonary fibrosis,Pneumologie 2013;67:81111.结合2011年IPF指南和新的循证医学证据的发表,德国IPF专家委员会在2013年2月发布诊断和管理IPF的德国指
9、南 2013年德国IPF指南新推荐 l 目前没有确凿的证据支持使用任何药物可以提高IPF患者的生存率。l 推荐吡非尼酮作为IPF患者(FVC%预计值在50-80)的一个治疗选择。l 不要单独或联合使用以下任何药物以改变IPF进展:安倍生坦、硫唑嘌呤、波生坦、复方新诺明、吗替麦考酚酯、泼尼松龙、西地那非、华法林。l 建议患者口服N-乙酰半胱氨酸(属于英国未注册获批药物)于IPF治疗,但不确定收益。(1)Guidance from Pirfenidone for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis,NICE technology appra
10、isal guidance 282,NICE 2013,Last modified April 2013.(2)The diagnosis and management of suspected idiopathic pulmonary fibrosis,NICE clinical guideline 163,Issued:June 2013.2013年6月英国NICE发布诊断和管理疑似IPF指南,对于药物治疗IPF的建议:2013年英国NICE IPF指南推荐 对充分知情同意,有强烈药物治疗意愿的IPF患者,考虑患者的价值观及意愿,综合考虑现有的指南和新的循证证据,帮助患者做出药物治疗的决策
11、。依据已有的循证医学证据,目前可选择的药物限于:吡非尼酮(目前唯一获IPF治疗适应症)N-乙酰半胱氨酸IPF治疗的药物选择201 3.06201 3.0220 11.01英国NICE IPF指南德国IPF指南 ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南推荐弱不推荐弱推荐 综合国际权威指南 推荐吡非尼酮治疗特发性肺纤维化(IPF)吡非尼酮的简介和作用机制290年代美国开始研发2015预计美国上市近30个欧洲国家上市 2012加拿大、韩国上市2008日本上市2004年FDA和EMA授予孤儿药称号2011欧盟EMA批准德国、法国、英国等上市2013年12月中国上市吡非尼酮(Pirfenidone,
12、PFD)发展历程2014 预计完成ASCEND III期研究;PIPF-012研究(CAPACITY延伸)l 新型抗纤维化的口服小分子化合物,属于吡啶类药物,美 国FDA 和 欧 盟EMA授予孤儿药的称号。l 在 酒 精 和 氯 仿 中 溶 解,但 在 水 中 最 大 的 浓 度 为2%。分 子 可 以 透 过 细 胞 表面不需要受体。l 是 全 球 第 一 个,也 是 目 前 唯 一 一 个 获 得 特 发 性 肺 纤 维 化(IPF)适 应 症的治疗药物。吡非尼酮概述吡非尼酮(PFD)结构式l 化学名称:5-甲基-1-苯 基-2-(1氢)-吡啶酮l 分子式:C12H11NOl 分子量:18
13、5.22吡非尼酮作用机制吡非尼酮从多途径有效抑制肺纤维化进程 抗纤维化 抗炎 抗氧化 Shi,et al.,J Clin Pharmacol.2007;47(10):1268-76.l 吸 收:口 服 吸 收 迅 速(tmax=0.33-1个小时),食 物 影 响 吸 收(大 约 减 少20%)。l 分布:生物利用度高,血浆蛋白结合率大约在50-58%左右,在肝、肾、肺等血流丰富的部位浓度较高。l 代谢:主要由肝脏代谢酶CYP1A2降解,降解产物为无活性的5-羧基-吡非尼酮。l 排泄:半衰期短(t1/2=2-2.5个小时),24小时内80%以上通过尿液排出,其中95%为无活性降解产物,低于1%
14、以药物原形排出。最高血药浓度与剂量呈线性相关,与时间无关,证明无明显的药物蓄积现象吡非尼酮药代动力学l 吡非尼酮主要不良反应有:皮肤症状:皮疹、光过敏、皮肤瘙痒 胃肠道反应:恶心、食欲不振、返酸、呕吐、腹泻 神经系统症状:头昏、疲乏 肝酶异常:谷氨酰基转肽酶(g-GTP)升高l 吡非尼酮相对安全,严重不良反应较少见,减量后可改善,或停药后可恢复。吡非尼酮不良反应Macas-Barragn et al(review).Fibrogenesis&Tissue Repair 2010,3:16.l 吡非尼酮目前获批的适应症为轻、中度特发性肺纤维化。l 由于组织纤维化发生过程都是基本一致的,依据吡非尼
15、酮的作用机制和体内分布特点,还在肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化中开展临床研究,显示具有一定抗纤维化的疗效。吡非尼酮临床应用3吡非尼酮治疗IPF的临床应用l 抑制巨噬细胞对TGF-1基因的过度表达;l 抑制巨噬细胞对TNF-的翻译和合成;l 抑制其他炎症介质的分泌,如肺泡巨噬细胞因子和趋化因子的分泌;l 清除羟自由基,呈剂量依赖性;l 抑制与胶原合成相关的热休克蛋白47;降低肺成纤维细胞合成基质胶原;l 抑制T细胞(CD4和CD8细胞)增殖;但不影响调节性T细胞(Treg cell)(1)Rouhani FN,et al.,Am J Respir Crit Care Med 2009,1;180
16、:1114-21.(2)Visner GA,et al.,Transplantation 2009,88:330-8.(3)Nakayama S,et al.,Life Sci 2008,82:210-7.吡非尼酮(PFD)在体外(In Vitro)研究显示:In vitro 研究显示吡非尼酮抑制肺纤维化病理过程作者 文献来源 动物模型 主要结果Iyer SN,et al JPET 1999,289:211-218 博莱霉素所致仓鼠肺纤维化PFD降低胶原合成基因的转录水平,降低肺超氧化物歧化酶的活性,从而减少脂质过氧化,推迟肺纤维化进展Iyer SN,et al JPET 1999,291:3
17、67-373 博莱霉素所致仓鼠肺纤维化PFD降低肺部TGF-b 基因的表达,使表达水平下降33%James P,et al Toxicology Letters 1997,90:125-132CTX诱导小鼠肺纤维化 PFD推迟肺纤维化进展Card JW,et al Toxicological Sciences 2003,75:169-180胺碘达隆诱导仓鼠肺纤维化PFD抑制TGF-b mRNA 转录Gurujeyalakshmi G,et al Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 1999,276:311-318博莱霉素所致仓鼠肺纤维化PFD在翻译水平上抑制肺
18、巨噬细胞合成血小板源生长因子(PDGF),抑制炎症反应和减少博来霉素诱导的TGF-b 水平Corbel M,et al Eur J Pharmacol 2001,24;426:113-121小鼠急性肺损伤 在肺纤维化早期,PFD可以减少嗜中性粒细胞,巨噬细胞和淋巴细胞侵润 Oku H,et al European Journal of Pharmacology 2008,590:400-408博莱霉素诱导小鼠肺纤维化PFD调节一系列在蛋白水平的肺部因子,减少(IL)-1 b,IL-6,IL-12p40,IFN-g,肺部成纤维细胞生长因子,IL-18 等Liu H et al Thorac Ca
19、rdiovasc Surg 2005,130:852-858大鼠肺移植 PFD有抗TNF-a 的活性,抑制移植排斥反应Tian XL,et al Chin Med Sci J.2006 Sep;21(3):145-51.博莱霉素所致Wistar大鼠肺纤维化低剂量PFD具有显著抗纤维化作用,抑制TGF-b和TIMP-1 水平。In vivo 研究显示吡非尼酮有效抑制肺纤维化进程试验名称Raghu,II期Nagai,(Open-Label)Azuma,II期(SP2)Taniguchi,III期(SP3)CAPACITY1III期(PIPF-004)CAPACITY2III期(PIPF-006)O
20、kuda,(Retrospective)发表时间1999年 2002年 2005年 2010年 2011年 2013年试验设计 前瞻、开放、自身对照开放、自身对照随机、双盲、安慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照 回顾性,自身对照试验中心 美国单中心 日本单中心日本25个中心 日本73个中心 国际多中心(110个)日本单中心试验终点 生存率和肺功能肺功能,影像学评分,SpO2SpO2最低 VC下降(修正终点)FVC%FVC%FVC%.DLco%,KL-6,SP-D,6MWT试验分组 自身对照 自身对照 吡非尼酮组安慰剂组高剂量组低剂量组安慰剂组高剂量组低剂量组安慰剂组高剂量组
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