输液剂与血浆代用液-电子教材(完整版)实用资料.doc
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1、输液剂与血浆代用液-电子教材(完整版)实用资料(可以直接使用,可编辑 完整版实用资料,欢迎下载)中药制药技术电子教材输液剂与血浆代用液一、输液剂的特点与种类输液剂是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液,也称静脉输液,除另有规定外,一般一次不小于100mL。输液剂使用剂量大,直接进入血循环,故能快速产生药效,是临床救治危重和急症病人的主要用药方式。在临床医疗工作中,输液剂占有十分重要的地位。输液剂通常包装在玻璃的输液瓶或塑料的输液袋中,不含抑菌剂。临床上主要用以补充体液、电解质或提供营养物质,以及中毒时稀释和排泄毒素等,也常把输液剂作为载体,将多种注射液如抗生素、强心药加入其中供静脉滴注,以使药物
2、迅速起效。输液剂由于其用量大而且是直接进入血液的,故质量要求高,生产工艺与小容量注射剂亦有一定差异。临床上常用输液剂的类型有:1电解质输液 用于补充体内水分、电解质,纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。2营养输液 用于不能口服吸收营养的患者,主要提供营养成分和热能,其中包括:糖类、蛋白质、人体必需的氨基酸、维生素和水分等。如葡萄糖注射液、氨基酸输液、脂肪乳注射液等。其中,脂肪乳剂输液是一种胃肠道外的高能输液剂。用于为不能口服进食、严重缺乏营养的患者提供全静脉营养,亦称完全胃肠外营养(TPN)。TPN主要由复方氨基酸注射液、糖类与脂肪乳剂组成。脂肪乳剂必须单独输
3、入。3胶体输液 一类与血浆渗透压相等的胶体溶液,也称渗透压输液、血浆代用液。用于维持血压和增加血容量,以防患者休克。由于胶体溶液中的高分子不易通过血管壁,可使水分较长时间在血液循环系统内保持,产生增加血容量和维持血压的效果。必要时可与氨基酸输液合用,可克服代血浆只有扩张血容量作用而无营养功能的缺点。胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等。如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚维酮(PVP)等。二、输液剂的质量要求由于输液剂用药剂量大且直接注入血管,因此质量要求比普通注射剂更为严格。1安全性 不能引起对组织刺激或发生毒性反应,必须经过必要的动物实验,确保使用安全。2稳定性 输液系水溶液,从制造到使用
4、要经过一段时间,故要求具有必要的物理稳定性和化学稳定性,确保产品在贮存期内安全有效。3无菌 输液成品中不应含有任何活的微生物,必须达到药典无菌检查的要求。染菌输液引起脓毒症、败血病、内毒素中毒甚至死亡。4无热原 无热原亦是输液剂的重要质量指标,须进行热原检查。5澄明度 在规定的条件下检查,不得有肉眼可见的混浊或异物。微粒产生原因:工艺操作中,车间空气洁净度差,药品内包装质量(接口和密封盖),滤器选择不当,滤过方法不好。灌封操作不合要求,工序安排不合理。胶塞与输液容器质量不好。原辅料质量对澄明度有显著影响,原辅料的质量必须严格控制。6渗透压 输液要有一定的渗透压,其渗透压要求与血浆的渗透压相等或
5、相近。7pH值 输液的pH要求与血液的相等或相近,血液7.4。8降压物质 有些注射液,如复方氨基酸注射液,其降压物质必须符合规定,以保证用药安全。三、输液剂的制备我国GMP规定,输液生产必须有合格的厂房或车间,并有必要的设备和经过训练的人员,才能进行生产。输液生产工艺流程图见1:图1 输液生产流程图(一)输液容器及包装材料的质量要求和处理 1输液瓶的质量要求和处理(1)玻璃输液瓶 由硬质中性玻璃制成,物理化学性质稳定,外观应无色透明,光滑无条纹,无气泡,无毛口,瓶口内径大小应符合要求,圆整光滑,以利密封。常用容积为100mL、250mL和500mL。新输液瓶的洗涤一般采用水洗和碱洗相结合的方式
6、进行。碱洗法是用2 NaOH溶液(5060)或13 Na2CO3溶液冲洗,由于碱对玻璃有腐蚀作用,故洗瓶在数秒内完成,时间不宜过长。碱洗法可同时除掉细菌和热原。药液灌装前必须用微孔滤膜滤过的注射用水倒置冲洗。国内有些药厂自己生产输液瓶,瓶子出炉后立即密封,故洁净度较高,只用微孔滤膜滤过的注射用水冲洗即可。 (2)塑料瓶 由无毒聚丙烯制成,质轻,机械强度高,耐热、耐水耐腐蚀,化学稳定性强,可热压灭菌,应用较多。先用常水冲洗,再用微孔滤膜滤过的注射用水洗至澄明即可。(3)塑料袋 由无毒聚氯乙烯制成,质轻、耐压、不易破损,但耐热性差,透湿透气,影响药液稳定性,应用较少。洗涤方法同输液瓶。 2橡胶塞和
7、隔离膜的质量要求和处理(1)橡胶塞 橡胶塞应有弹性及柔软性,针头易刺入,拔出能立即闭合;不污染药液,也不吸附药液成份;有化学稳定性;能热压灭菌;无毒性、无溶血性。天然橡胶塞配方复杂,含有氧化锌、碳酸钙、硫化剂、防老剂、塑化剂、着色剂、润滑剂等附加成份,直接使用会污染药液,严重影响澄明度,故在胶塞下衬垫隔离膜,以防止胶塞与药液直接接触。我国规定2004年底以后一律停止使用天然橡胶塞,而使用质量较高的合成橡胶塞。目前可用的有硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等。橡胶塞可用烯酸、碱处理,水洗pH值呈中性,洗涤过程应不断搓揉或搅拌,尽量洗去固体微粒及各种杂质,再用注射用水煮沸30min,置
8、于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。灭菌后的胶塞应在24h内使用。(2)隔离膜 隔离膜常用涤纶膜,其理化性质稳定,电解质不能通过,稀酸或水煮均无脱落物,不易破碎,软化点230以上,耐热压灭菌。将隔离膜逐张分开,置于药用95乙醇中浸泡,再在纯化水中煮沸30min,然后用澄明度合格的注射用水反复漂洗,至漂洗水澄明度检查合格。最后置于澄明度合格的流动的新鲜注射用水中,随时漂洗后置于已装满药液的瓶口上,立即加塞。使用质量高的丁腈橡胶、聚氯丁烯橡胶塞等不必加隔离膜。(二)输液的配制 配制输液必须采用新鲜无热原的注射用水。为保证无热原和澄明度合格,多采用浓配法,即先配成浓溶液,滤过后再加新鲜注
9、射用水稀释至所需浓度。如葡萄糖注射液先配成5070的浓溶液,加入0.010.5针用活性炭,调pH值35,加热煮沸后冷至4550(临界吸附温度),吸附时间为2030min,以吸附热原、色素和其他杂质,过滤后稀释至所需浓度。配制用容器、滤过装置及输送管道,必须认真清洗。使用后应立即清洗干净,并定时进行灭菌。(三)输液的滤过 常采用加压三级滤过装置,即按照板框式过滤器(或砂滤棒)、垂熔玻璃滤器、微孔滤膜(孔径0.65m或0.8m)的顺序进行滤过。板框式过滤器或砂滤棒起预滤或初滤作用,垂熔玻璃滤器和微孔滤膜起精滤作用。加压滤过既可以提高滤过速度,又可以防止滤过过程中产生的杂质或碎屑污染滤液。对高黏度药
10、液可采用较高温滤过。 (四)输液的灌封灌封室的洁净度应为A级或局部A级。玻璃瓶输液的灌封由四步组成:药液灌注、加隔离膜、塞橡胶塞、轧铝盖。此四步应连续完成,即药液灌装至符合装量要求后,立即将隔离膜轻轻平放在瓶口中央,橡胶塞对准瓶口塞入,翻边,轧紧铝盖。灌封要求装量准确,膜正塞正,铝盖封紧。目前药厂多采用回转式自动灌封机、自动放塞机、自动翻塞机、自动落盖轧口机等完成联动化、机械化生产。(五) 输液的灭菌 灭菌要及时,达到灭菌所需条件,以保证灭菌效果。输液从配制到灭菌的时间,一般不超过4h。输液瓶一般容量为500mL或250mL,且瓶壁较厚,因此灭菌时需要较长预热时间(一般遇热2030min),以
11、保证瓶的内外均达到灭菌温度,也不会因骤然升温而使输液瓶炸裂。输液灭菌条件为115、68.6kPa 30min。对于塑料袋装输液,灭菌条件为109、45min。(六)输液的质量检查应符合中国药典对输液剂的各项规定。(七)输液的包装澄明度合格的产品,贴上印有品名、规格、批号的标签,以免发生差错。装箱时注意装严装紧,便于运输。四、输液剂质量问题讨论目前输液剂生产质量方面存在的主要问题有染菌、热原反应及微粒等问题。 (一)染菌生产过程中严重污染,灭菌不彻底,漏气均易导致染菌。因此制备过程要特别注意防止污染,因有些芽孢菌需经120,3040分钟,而某些放线菌要经过140,1520分钟才能杀死。染菌越严重
12、,这些耐热芽胞菌类污染的可能性就越大。同时,输液多为营养物质,细菌易滋长繁殖,即使最后经过灭菌,但大量细菌尸体存在,也能引起热原反应。因此,应尽量减少制备过程中的污染,同时还要严格灭菌,严密包装。输液可能被微生物污染的途径有:原料药材 主要指植物类、动物类药材直接携带多种微生物和螨;辅助材料 加水、蜂蜜、淀粉与常用辅料均存在一定数量微生物;制药设备 如粉碎机、混合机及各种盛装物料容器具,可能带入微生物;环境空气 空气中有多种微生物存在;操作人员 工人的手、皮肤及穿戴的鞋、帽和衣服有带有微生物;包装材料 如玻璃瓶、塑料带等可能带入微生物。(二)热原反应微生物污染越严重,热原反应越严重。产品经灭菌
13、可杀灭微生物,但不能除去热原,故需尽量减少制备时的细菌污染。另外,热原反应也可能因为药物本身(如异性蛋白的药液)的因素。热原污染途径和除去方法,详见本章第二节热原项下。(三)澄明度与微粒问题静脉输液中常见的微粒有碳黑、氧化锌、碳酸钙、纤维素、纸屑、玻璃碎屑、黏土、细菌和结晶等,主要来源与除去方法是:生产过程中 因原辅料不纯、注射用水的质量不佳、操作环境洁净度差、容器和管道不净以及包装材料不洁净、脱落等问题,导致成品的可见异物检查不合格。可通过选择符合要求的原料、辅料和包装材料,采用层流净化空气技术,提高配液室空气的洁净程度,以及使用微孔滤膜滤过药液和生产联动化等综合措施,以提高输液剂的澄明度。
14、贮存过程中 由于玻璃瓶质量不佳,药液长期侵蚀玻璃,容器的封口不严等原因所致。通过提高玻璃容器的质量,改进输液剂的封口工艺加以解决。另外,输液剂应按要求贮存,避免因贮存条件不当造成可见异物不合格。使用过程中 在临床在使用过程中,由于输液器具不洁净,无菌操作不严,或者不当的药液配伍也容易产生可见异物不合格问题。目前,在输液器中安置终端过滤器(0.8m孔径的薄膜),可解决使用过程中微粒污染。五、血浆代用液血浆代用液是指与血浆等渗而无毒的胶体溶液制剂,静脉注射后,能暂时维持血压或增加血容量,但不能代替全血。对于血浆代用液的质量,除符合注射剂有关质量要求外,不影响人体组织与血液正常的生理功能,如代血浆应
15、不影响血型试验,不妨碍红细胞的携氧功能;在血液循环系统内,可保留较长时间(半衰期在57小时,无利尿作用);易被机体吸收,不得在脏器组织中蓄积等。血浆代用液由高分子聚合物制成。目前,在临床上常用的有以下几类:多糖类 包括右旋糖酐、淀粉衍生物、缩合葡萄糖等,其中常用的右旋糖酐按分子量不同分为中分子量(4.57万)、低分子量(2.54.5万)和小分子量(12.5万)三种。分子量愈大,排泄愈慢。低分子量右旋糖酐能使红细胞带负电荷,由于同性电荷相斥,故可防止红细胞相互黏着,同时也可防止红细胞与毛细管(负电荷)的黏附。因此,可避免血管内红细胞凝聚,减少血栓形成,改善微循环。中分子右旋糖酐与血浆有相似的胶体
16、特性,可提高血浆渗透压,增加血容量,维持血压;蛋白质类 包括变性明胶、氧化明胶、聚明胶等;合成高分子聚合物类 包括聚维酮、氧乙烯-聚丙烯二醇缩合物等。六、举例例1 葡萄糖输液【处方】 注射用葡萄糖 50g(或100g) 1盐酸适量 注射用水加至1000mL【制法】 取处方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中,使成5070的浓溶液,用盐酸调节pH为3.84.0,加活性炭0.1(g/mL)混匀,煮沸约20分钟,趁热过滤脱炭,滤液中加入热注射用水至1000mL,测pH及含量,合格后,精滤及微孔滤膜滤至澄明,灌装、封口,热压灭菌115.568.7kPa(0.7/2)30分钟,即得。【作用与用途】 葡萄糖用以供
17、给人体热能,营养全身与心肌。2530的葡萄糖注射液,因其高渗透压作用,将组织(特别是脑组织)内液体引到循环系统内,由肾脏排出,用于降低眼压及颅内压、急性中毒、流血过多、虚脱、尿闭症、肾脏或心脏性浮肿等。【用法与用量】 常用量静脉注射。一次550g,一日10100g。例2 右旋糖酐输液(血浆代用品)【处方】 右旋糖酐60g 氯化钠9g 注射用水加至1000mL【制法】 将注射用水加热至沸腾,加入处方量右旋糖酐配成1215的溶液,加1.5活性炭,保持微沸12小时,加压过滤脱炭,加注射出用水至1000mL,然后加入氯化钠,调整pH至4.44.9,再加0.05活性炭搅拌,加热至7080,过滤至药液澄明
18、后灌装,热压灭菌11230分钟,即得。【作用与用途】 本品为血管扩张药。能提高血浆胶体渗透压,增加血浆容量,维持血压。常用于治疗外伤性休克、大出血、烫伤、及手术休克等,但不能代替全血。【用法与用量】 本品专供静脉注射,不可作皮下滴入,注入人体后血容量的程度,超过注射同容积的血浆。因本品有血液稀释作用,每次用量不可超过1500mL,用量过多时易引起出血倾向和低蛋白血症,一般是500mL,每分钟注入2040mL,在1530分钟左右注完全量。2005年7月J uly 2005色谱Vol. 23No. 4358361液2液2液微萃取/高效液相色谱法测定人血浆中的西地那非和伐地那非张朝辉, 康绍英, 许
19、敏洁, 马铭, 陈波, 姚守拙(湖南师范大学化学化工学院, 湖南长沙410081摘要:建立了液2液2液微萃取与高效液相色谱联用同时测定血浆中西地那非和伐地那非的方法。考察了萃取溶剂、溶剂体积、接受相液滴大小、搅拌速度和萃取时间等因素对富集因子的影响, 得到了萃取溶剂为300L 甲苯、接受相为2L 012mol/L HCl 、搅拌速度为600r/min 和萃取时间为40min 的最佳实验条件。在该条件下, 获得了较高的富集因子。两种组分的线性范围均为5g/L 110mg/L , 加标回收率高于87%,其相对标准偏差小于5%。以信噪比为3计, 西地那非的检测限为1g/L , 伐地那非为015g/L
20、 。, 有机溶剂消耗少, 萃取效率高, 是一种有效的、灵敏的样品前处理方法, 。关键词:液2液2液微萃取; 高效液相色谱; 西地那非; 伐地那非; 中图分类号:O658文献标识码:A文章编号:10002204Det e r mi n a t i o n of Sil il r Hu m a n Pl as m a byHi g h q a t og r ap h y Coup led wi t hd i d 2L i q ui d Mic r oext r act i o n, K ANG Shaoying , XU Minjie , MA Ming , CHEN Bo , Y AO Shou
21、zhuo(College of Che mist r y a n d Che mical Engi neeri ng , Hu n a n Nor mal U niversit y , Cha ngs ha 410081, Chi n a A bs t r act :High performance liquid chromatograp hy coupled wit h liquid 2liquid 2liquid microext rac 2tion was developed for t he simultaneous determination of sildenafil and va
22、rdenafil in human plas ma. The effects of ext raction solvent , t he volume of organic solvent , dropsize of acceptor p hase , stir 2ring rate and ext raction time on t he enrichment factors of analytes were investigated. The opti 2mized experimental conditions , 300L toluene as t he organic p hase
23、, 2L 012mol/L HCl as t he acceptor p hase , 600r/min of t he stir ring rate , and 40min of t he ext raction time , were gotten. Under t hese conditions , high enrichment factors we re obtained. The linear range of st udied ana 2lytes was f rom 5g/L to 110mg/L. The relative standard deviation was low
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