高级病理学:间质病理课件.ppt
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1、 间 质 病 理 n 细胞外基质n 间质细胞(肌成纤维细胞、巨噬细胞病理)n 器官纤维化n 细小血管的病变n 结缔组织疾病(胶原病)第一节 间质病理基础一.概述:n 实质(parenchyma):实质是反应组织、器官特征,行使该组织、器官的主要功能的一组细胞。如,肝脏的肝细胞n 间质(mesenchyma,stroma):连接,支持,营养这些实质细胞的成分,包括细胞及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)。二.间质成分:包括间质细胞及其合成和分泌的细胞外基质n 间质细胞:包括成纤维细胞、纤维细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、淋巴细胞(桨细胞)及未分化的间充质细胞细胞(原始间叶细
2、胞)。n 细胞外基质:主要有胶原及各种粘性蛋白。(一)、细胞外基质(extracellular matrix,ECM)n 在任何组织都占有相当比例,主要有胶原、粘附性糖蛋白、基质细胞蛋白、蛋白聚糖和透明质酸素等组成。n 主要作用:连接细胞,支撑和维持组织的生理结构和功能,调控组织的再生与修复,影响肿瘤的侵袭。1.胶原蛋白(collagen)n 胶原蛋白是动物体内最常见的一种蛋白,为所有多细胞生物提供细胞外支架。(1)结构:n 有3 条具有gly-x-y 重复序列的多肽 链构成的三螺旋结构,其中gly 为甘氨酸(33%左右),x、y 是其它氨基酸(脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸)。n 按氨基
3、酸排列的一级结构可以分为多种多肽链:如1(I),1(II),1(III),1(IV),2(IV),其中罗马数字表示不同类型的胶原;阿拉伯数字表示同一类型胶原的不同肽链。n 由这些肽链构成的胶原至少有17 种。(2).胶原的类型、结构、及组织分布 类型 肽链构成 天然形成 组织分布I 1(I)2 2(I)纤维 皮肤、骨骼、肌腱、血管壁、结缔组织 1(I)3II 1(II)3 纤维 软骨、玻璃体、髓核III 1(III)3 纤维 与I 相似IV 1(IV)2 2(IV)网状纤维 基膜 1(IV)3 V 1(V)2 2(V)无定型、细纤维 腱鞘、细胞外周、基膜 1(V)2(V)3(V)1(V)3 3
4、(V)3 4(V)3VI 1(VI)2 2(VI)微纤维 胎盘组织VII 1(VII)3 长链状 部分基膜VIII 1(VIII)3 短螺旋IX 1(IX)2(IX)3(IX)糖胺多糖 软骨X 1(X)3 短链 软骨XI 1(XI)2(XI)3(XI)软骨 根据胶原在体内的分布和功能特点又可将其大致分为三种类型:n 间质性胶原 n 基膜胶原 n 细胞外周胶原:间质性胶原:n 主要分布于细胞与细胞之间,以及结缔组织的间质中,主要为Col I、II、III,n Col I 粗纤维,电镜下有明确的横纹,为组织和器官的支架,具有较强的抗拉力性能。n Col III 较 Col I 纤细,常与Col I
5、 伴行同存;Col III 还以网状纤维形式存在于实质器官内,分布于实质细胞和毛细血管周围。基膜胶原:n 分布在基膜中,为Col IV n 常聚合成网状,并维持基膜的柔顺弯曲特性细胞外周胶原:n 分布在细胞外周。主要为Col V。n 呈无定型状态,围绕在平滑肌细胞、成纤维细胞等间叶细胞的外周。n 有时为细纤维,围绕细胞作为细胞外骨架在组织内连接其它胶原。n 在内皮细胞表面具有抗凝血能力 2.粘附糖蛋白:又称连接糖蛋白,是一类过度交联、溶解度很低的非胶原糖蛋白,对细胞及ECM 的其它成分有特异性粘附作用。有:n 纤维连接蛋白(fibronectin,Fn)n 层粘连蛋白(laminin,Ln)n
6、 其它连接糖蛋白(1)、纤维连接蛋白(fibronectin,Fn)n 血浆型:可溶性,肝细胞合成n 细胞型:分子较大,溶解度较小,一般由间叶细胞合成,如,纤维细胞、单核细胞、内皮细胞等n 分子结构与免疫学特性相似。作用:n 纤维蛋白结合,对凝血和创伤愈合很重要n 胶原结合,尤其是与变性的I 型胶原结合n 肝素结合,从而连接ECM 中的蛋白多糖,籍以调节与细胞表面的接触。n 细胞结合,通过与细胞表面相应受体结合,使细胞骨架纤维与细胞外基质相连,以影响细胞游走、吞噬、生长和分化。n 纤维连接蛋白大量出现于未分化组织和再生组织中,在损伤和修复时是变化最早的基质成分,可诱导胶原的沉积。(2)、层粘连
7、蛋白(laminin,Ln):n 是基膜中主要的非胶原糖蛋白,又称基膜连接蛋白作用:n 与基膜内IV 型胶原、硫酸肝素粘附;n 通过受体介导细胞与结缔组织基质粘附;n 影响毛细血管形成(3)、其它连接糖蛋白:、巢蛋白(entactin):存在于基膜中,属副层粘连蛋白,与Ln 形成复合物并与IV 型胶原结合以维持基膜结构。、玻连蛋白(vitronectm,Vn):参与启动凝血过程,调节免疫系统,介导血小板与血管壁的相互作用、腱蛋白(tenacin,Tn):能调节白细胞的粘附性,在胚胎的间叶及浸润性肿瘤的侵袭部位高度表达。、粗纤维调节素(undulin,Ud):可能与维持胶原纤维的正常结构有关。、
8、血小板反应蛋白(thrombospondin,Ts):又称血栓粘合素,与血小板的凝聚有密切关系.、软骨粘连蛋白(chondronectin,Cn):使软骨细胞粘附于型胶原纤维上3.蛋白聚糖(proteoglycan,PG)和透明质酸素(hyaluronan)n 蛋白多糖明显表现出多样性n 某种细胞外基质可含有几种不同的核心蛋白,而每一种核心蛋白又可含有不同的氨基多糖n 最常见的一些蛋白多糖包括硫酸肝素(heparinsulfate)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)和硫酸皮肤素(dermatan sulfate)。n 它们在调控结缔组织的结构和通透性中具有多重作用n 透明质
9、酸素可结合大量的水分子形成高度水合的凝胶,使多种类型的结缔组织具有膨胀压及抗压、反弹及润滑能力,尤其是关节软骨4.弹力蛋白:(elastin)n 有些组织与需要弹性以发挥功能。如,大血管、皮肤、子宫、黄韧带、肺泡壁,这些组织的回缩能力由弹力纤维来完成。n 弹力纤维的中轴由弹力蛋白构成,其周围由微丝形成的网状结构围绕。(二)、ECM 的受体n 细胞与细胞、细胞与ECM 的相互识别和作用有赖于细胞表面受体分子的介导,这些膜蛋白被称为细胞粘附分子(cell adhesion molecules,CAMs)n 这类大分子受体蛋白广泛存在于各类细胞表面,与其相应配体间的特异结合n 在细胞功能调节上,如细
10、胞的识别、活化、信号传导、细胞的移动、增殖与分化等起着重要作用。细胞粘附分子的主要家族:n 整合素家族(integrin)n 免疫球蛋白家族(immunoglobulin)n 选择素家族(selectin)n 钙粘素家族(cadherin)n 其它类1.整合素家族:n 主要参与细胞与ECM,以及细胞与细胞之间的粘附n 整合素是细胞识别、结合ECM 成份(如胶原、FN 等)的主要受体。作用:、胚胎发育:在胚胎早期的形态发生、细胞迁移等过程均有整合素的参与。、整合素与细胞骨架的结合:即可介导细胞的分化、迁移及极性的改变等,也可对ECM 的产生有一定影响。、炎症及组织损伤:血管内白细胞由轴流进入边流
11、,沿血管内皮滚动,进而伸出伪足,穿入血管进入组织,整个过程与整合素的作用密切相关。、血小板凝集:血管损伤时血小板(IIb3)被凝血酶激活进而血小板凝集并释放颗粒。、肿瘤转移:肿瘤的发生和转移过程中存在细胞一细胞、细胞一ECM 间整合素及其配体一系列十分复杂的作用。恶性肿瘤的浸润性生长,特别是转移灶的形成与ECM 密切相关。2、免疫球蛋白超家族(immunoglobin superfamily)n 分子结构上与免疫球蛋白有很大的同源性n 主要参与细胞-细胞间的粘附,尤其在胚胎发育、创伤修复和炎症反应中发挥重要作用。n 使T 细胞粘附于抗原递呈细胞、内皮细胞、上皮细胞和各种靶细胞,召募中性粒细胞、
12、嗜酸性粒细胞等至炎症或免疫反应部位。3、选择素(selectin):n 又称白细胞粘附分子,一类涉及白细胞与内皮细胞的粘附分子族。4、钙离子依赖性家族:n 为一类钙离子依赖性细胞-细胞粘附分子n 参与建立和维持细胞间连接,在组成和维持组织结构中起着关键作用。n 与肿瘤浸润转有关,其在浸润癌细胞上通常表达低下。(三)、ECM 的合成与降解合成:n 细胞在合成ECM 时,一般以相应的遗传基因经转录、翻译而合成多肽并分泌至细胞外。在细胞内或细胞外经历一系列加工和修饰过程 前胶原基因转录翻译 前胶原 肽链 羟化、糖化和二硫键 三螺旋结构的前胶原分子 分泌小泡输送到细胞外经内切酶加工并交联 稳定的胶原纤
13、维2、合成调节因素 ECM 生成细胞的增生和活化直接受一些可溶性因子,特别是细胞因子(cytokines)的调节n 生长因子、n 白细胞介素、n 干扰素、n 肿瘤坏死因子与ECM 合成密切相关的生长因子 转化生长因子-(transforming growth factor-)多种细胞可产生TGF-,如n 巨噬细胞、n 成纤维细胞、n 成骨细胞、n 上皮细胞、n 内皮细胞,n 各种瘤细胞TGF-对成纤维细胞的作用 i 促进或抑制细胞增殖 ii 促进FN、胶原等ECM 的分泌 iii.减少蛋白酶的分泌,提高蛋白酶抑制物水平 iV 促进整合素的表达n 对肌细胞、成纤维细胞等均有作用。与器官硬化、临床
14、上的创伤愈合、骨折愈合有关。TGF-在肿瘤中的作用n 肿瘤细胞自身分泌的TGF 可以加速结缔组织和毛细血管的形成,并逃避宿主的免疫监视。血小板源性生长因子(platelet deried growth factor,PDGF):n 成纤维细胞、平滑肌细胞等表面存在PDGF 的受体n PDGF 是通过与受体特异性结合而在成纤维细胞的分裂、趋化等方面发挥重要作用 白细胞介素(IL-1)n 白细胞介素是最早被发现与纤维化有关的细胞因子之一。Jack 证实,单独IL-1 亦可使成纤维细胞增生,胶原合成增加 胰岛素样生长因子(IGF)n 因其结构与胰岛素相似而得名n 现已被证实多器官包括肺能合成分泌IG
15、F。n 肺成纤维细胞也能合成IGF。n IGF 也是通过旁分泌和自分泌的方式来调节成纤维细胞的功能参与肺纤维化的形成过程。成纤维细胞生长因子(FGF)n 最早是从小牛神经组织中提取的。它与肝素有高亲和力。n FGF 的主要作用可能是促进新生血管网的形成。3、ECM 的降解n 正常情况下,机体ECM 的合成降解处于动态 平衡状态。n 如果ECM 的合成大于降解,就可以引起ECM 的过度沉积,最终导致纤维化的形成。n 能够降解ECM 的酶主要是基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)根据降解的底物不同,MMPs可分为五类n 间质胶原酶和中性白细胞胶原酶,降解间质
16、胶原n 型胶原酶(95KDa、72KDa),降解基底膜(型)胶原和变性的间质胶原(明胶);n 基质降解素,降解蛋白多糖、LM、FN 和型胶原n 弹力酶,降解弹力蛋白n 跨膜MMPs,促进已分泌细胞外,处于酶原状态的明胶酶A 活化ECM的降解取决于n MMPs 的生成:MMPs 主要来源于成纤维细胞和炎症细胞,内皮细胞也能合成MMPs。(肿瘤细胞也能合成MMPs)n 酶原的活化:MMPs 是以无活性的酶原形式分泌至细胞外,只有被活化后才能降解基质蛋白。促进该酶活化的物质有胰蛋白酶、纤维蛋白溶酶原和有机汞等,其中纤维蛋白溶酶原-纤维蛋白溶酶系统被认为是金属蛋白酶活化的重要系统。n 酶抑制剂:机体内
17、也存在MMPs 的特异性抑制物,即金属蛋白酶的组织抑制物(TIMP)。TIMP 与活性金属蛋白酶不可逆性的结合,抑制MMPs 对基质蛋白的降解活性。它们的来源常与MMPs 相同,且受同类因子的调节。ECM改变所引起的疾病:n 遗传性疾病,即丧失产生结缔组织的能力。如Ehlers-Danlos 综合症,是一种以胶原异常为主的结缔组织发生变化的疾病,其共同特点是皮肤过度伸展,关节过度活动,皮肤容易发生挫伤和骨折,以及瘢痕过度增生等,其病变的严重程度表现不同,严重时可有生命危险。n 获得性结缔组织疾病,正常ECM 成分过度再生或退变;n 创伤后引起的不正常修复或退变(四)细胞外基质的作用n 实验证明
18、,正常情况正常细胞只有粘着于适当的基质才能生长,脱离了基质则很快停止于G1 或G0 期。n 基质中各种成分对不同细胞的增殖有不同的作用。如:层粘连蛋白 促进上皮增殖 抑制纤维母细胞增殖 纤维粘连蛋白促进纤维母细胞增殖 抑制上皮细胞增殖n 组织中上述二者的相对比值对维持上皮细胞和间质细胞之间的平衡有一定作用。(五)、间质细胞n 成纤维细胞、肌纤维母细胞、纤维细胞、未分化的间充质细胞(原始间叶细胞)、脂肪细胞、巨噬细胞、淋巴细胞(浆细胞)等n 成纤维细胞:fibroblast,是ECM 主要生成细胞。纤维细胞是功能休止期的成纤维细胞,当组织损伤修复时,纤维细胞转化为功能活跃状态的成纤维细胞。并可出
19、现较多的分裂象,细胞增殖。未分化间叶细胞在损伤因子刺激下也能分化为成纤维细胞。第二节 肌纤维母细胞一、肌纤维母细胞的发现(myofibroblase)n 起初,1971 年 Majno 及Grabbiani 通过对伤口愈合的细胞机制研究,在肉芽组织中发现一种形态结构和功能上具有纤维母细胞和平滑肌细胞特点的细胞,称之为肌纤维母细胞。这种细胞能:n 合成胶原纤维 创面缩小、闭合和创口愈合n 具有收缩能力以后研究发现,多见于以下几种情况:n 组织损伤的反应n 瘤样纤维组织增生(fibromatosis)n 软组织肿瘤n 浸润癌、转移癌的间质反应二、肌纤维母细胞的生物学特性(一).形态学特性n 光镜表
20、现:(1).胞体:两种情况:组织内束状紧密排列处:细胞生长梭形,具有双极逐渐变尖的胞突,胞质呈嗜酸性,有纵行细纤维。排列疏松处:胞体呈星形,具有多个胞突,偶见圆形细胞。(2)核:长形或卵圆形,两端圆钝,核染色浅淡甚至清亮。(3)核仁:1-2 个嗜酸性小核仁。n 光镜下,有时与纤维母细胞和平滑肌细胞难以区别,只有在电镜下才能准确辨别。电镜 纤维母细胞 平滑肌细胞 肌纤维母细胞核形态 细长梭形 长条形,两端钝圆 长梭形或卵圆形,两端钝圆核凹痕+-+肌微丝-+密体-+密斑-+吞饮小泡+-+高尔基体+-+粗面内质网+-+外膜-+细胞连接-+n 细胞连接:表现为缝隙连接n 外膜:细胞外周包裹不完全的基底
21、膜样物质,external lamina.n 肌微丝:细丝、中间丝和粗丝,以细丝为多n 密体:微丝聚积为梭形的电子致密斑,densebedy.n 密斑:细胞膜下细丝附着处,又称质膜附着斑,(danse plagues)(二).药理学证实前列腺素F1 缓激肽血管紧张素 置于体外的肉芽组织 收缩(速度较慢)肾上腺素 血管加压素 前列腺素E1 和E2 及罂粟碱 松弛 n 说明肉芽组织内有大量肌纤维细胞存在,且有平滑肌细胞功能.(三)免疫学检测证实抗人体平滑肌抗体抗肌动蛋白抗体(actin)n 检测正常皮肤 血管平滑肌细胞+纤维母细胞-n 检测人体浸润癌、转移癌间质中 肌纤维母细胞+(微丝由肌动蛋白组
22、成)(四).生化检测证实n 肉芽组织中含有丰富的肌纤维母细胞。动物实验:n 巴豆油 肉芽肿 从囊壁中提出肌动凝蛋白(actomyosin),4 毫克/克,n 相当于大鼠怀孕子宫从肌组织提出肌动凝蛋白伤口愈合实验:n 肉芽组织早期合成III 型胶原纤维(胚胎性),由肌纤维母细胞合成。n 肉芽组织后期(疤痕期)合成僵硬的I 型胶原纤维,肌纤维母细胞逐渐消失 三、肌纤维母细胞的组织发生(一).来源于纤维母细胞1.纤维母细胞培养:(1)胞质中出现肌微丝:有细丝和粗丝;(2)细丝上出现致密物质;(3)细胞连接;(4)可提取收缩蛋白(可用抗平滑肌血清将培养肌纤维母细胞染色)n 动物实验:鸡胚、幼年小鼠和大
23、鼠主动脉中层发育过程。n 人体伤口愈合过程的研究n 倾向于肌纤维母细胞来源于纤维母细胞(二)来源于平滑肌细胞1.对动脉壁平滑肌细胞变化的观察,如:(1)狗动脉中层切口愈合过程中(2)狗实验性高血压造成的动脉内层和中层的闭塞性增生病变中(3)人体肾动脉结构不良的中层中 看到平滑肌细胞逐渐转变为肌纤维母细胞的过程。2.体外培养的主动脉平滑肌细胞3.卵泡素 大鼠子宫平滑肌细胞 具有纤维母细胞 一些特征 纤维结缔组织4.输尿管实验性创伤的管壁平滑肌细胞再生 肌纤维母细胞(三).来源于间胚叶细胞动物实验;1.1967 年,Scott 等 n 用富于脂肪的饮食喂养恒河猴 引起血管内膜增生性病变n 电镜光察
24、:有原始间胚叶细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞和成熟的平滑肌细胞n 有逐步移行和重叠的现象2、1975 年,Katenkamp 等n 将甲基胆蒽注入大鼠皮下 诱发肉瘤n 可见原始间胚叶细胞发育为:组织细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞n 血管外被细胞及血管内皮细胞等肿瘤细胞谱 肌纤维母细胞组织发生的可能关系:成纤维细胞 原始间胚叶细胞 肌成纤维细胞 平滑肌细胞四.纤维母细胞的病理作用和意义(一)、伤口愈合n 1956 年 Abercrombic 报道患坏血病的动物,胶原合成异常,伤口仍能收缩,伤口收缩并不是胶原纤维的作用n 1971 年 Majno,Gabbiani 等在肉芽组织中发现肌纤维母细胞,
25、解释伤口收缩(二)组织损伤后所致收缩、狭窄和硬化性病变n 烧伤后的肥大性瘢痕和挛缩、瘢痕疙瘩n 气管切开术后的狭窄n 食管狭窄n 肺结节病所致肺纤维化,肺硬化n 血吸虫病所致的肝纤维化n 动脉粥样硬化斑n 肾动脉纤维结构不良(fibrodysplasia)所致肾动脉狭窄或闭塞;n 风湿性心内膜炎所致的腱索变短及瓣膜畸形n 狭窄性腱鞘滑膜炎n 手肌的缺血性挛缩及腕管综合征(corpel tunnel syndrone)n 据推测,克隆氏病、溃疡病、心肌梗死、纯碱引起或放射线引起的损伤等所致的组织纤维增生和收缩;皆与肌纤维母细胞反应性增生有关(三)、瘤样纤维组织增生n 在病理学中有一组目前尚不甚清
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