心血管系统药物 PPT课件.ppt
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1、毛主席特型演员古月2005年蒸桑拿突发心肌梗死病逝 李钟郁博士 世界卫生组织WHO前任总干事 对世界的传染病预防做出了突出贡献,领导世界各国卫生部门战胜非典,又摆脱禽流感的恶魔威胁,然而自己却倒在了脑中风的魔爪之下。2006年 5月20号中风发作,21号手术,22号不幸离开世界,年仅60岁。张生瑜:北京同仁堂健康药业股份有限公司副董事长主要生产同仁堂精制冠心片,专门治疗各种原因引起的冠心病、心绞痛、心梗、心衰、心律失常、房颤、传导阻滞等症;实现了不手术治疗心脏病、各种心绞痛、心梗等病;在病情发作时服用,即可迅速缓解呼吸困难、眩晕、胸闷、胸痛等症状,起效快。张生瑜张生瑜于2008年7月22日凌晨
2、因突发冠心病经抢救无效去世,享年39岁。名笑星高秀敏2005年8月18日,因急性心肌梗塞导致窒息去世,46岁著名相声演员侯耀文2007年6月23日著名相声演员马季2006年12月20日心血管系统疾病是一类严重危害人类生命心血管系统疾病是一类严重危害人类生命和健康的常见病、多发病,其临床症状主和健康的常见病、多发病,其临床症状主要表现有高血压、心率失常、高血脂、心要表现有高血压、心率失常、高血脂、心绞痛、动脉粥样硬化、冠心病、低血压、绞痛、动脉粥样硬化、冠心病、低血压、心率失常、心力衰竭等方面。心率失常、心力衰竭等方面。心血管系统药物:主要作用于心脏和血管系统,心血管系统药物:主要作用于心脏和血
3、管系统,调节心脏功能,改善血液循环,缓解心血管疾调节心脏功能,改善血液循环,缓解心血管疾病。病。特点特点:作用机制复杂作用机制复杂、影响因素众多、影响因素众多、药物选、药物选择性要求高择性要求高、毒副作用小、毒副作用小具有具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高高,并发症多并发症多”-“四高一多四高一多”的特点。的特点。强心药强心药抗心绞痛药抗心绞痛药抗心律失常药抗心律失常药抗高血压药抗高血压药抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药8.1强心药强心药v能选择性增强心肌收缩力正性肌力药能选择性增强心肌收缩力正性肌力药v临床上主要用于治疗充血性心力衰竭临床上主要用
4、于治疗充血性心力衰竭(Congestiveheartfailure,CHF)心力衰竭又称心力衰竭又称“心肌衰竭心肌衰竭”,是指心脏当时不能搏出,是指心脏当时不能搏出同静脉回流及身体组织代谢所需相称的血液供应。往同静脉回流及身体组织代谢所需相称的血液供应。往往由各种疾病引起心肌收缩能力减弱,从而使心脏的往由各种疾病引起心肌收缩能力减弱,从而使心脏的血液输出量减少,不足以满足机体的需要,并由此产血液输出量减少,不足以满足机体的需要,并由此产生一系列症状和体征。其生一系列症状和体征。其5年存活率与癌症相仿。年存活率与癌症相仿。心脏收缩力下降心脏收缩力下降 心脏泵血功能不足心脏泵血功能不足心排血量减少
5、心排血量减少外周部位供血不足,静脉系统淤血外周部位供血不足,静脉系统淤血呼吸困难、喘息、水肿临床表现临床表现:1、劳动或上楼梯时,发生呼吸困难;、劳动或上楼梯时,发生呼吸困难;2、睡眠时突然呼吸困难,坐起时又有好转;、睡眠时突然呼吸困难,坐起时又有好转;3、下肢浮肿,尿量减少;、下肢浮肿,尿量减少;4、没患感冒却咳嗽、痰多、心慌、憋气;、没患感冒却咳嗽、痰多、心慌、憋气;5、失眠、疲乏、食欲减退;、失眠、疲乏、食欲减退;6、病情加重,四肢抽搐,呼吸暂停,紫绀,但发作后,又、病情加重,四肢抽搐,呼吸暂停,紫绀,但发作后,又马上恢复正常;马上恢复正常;7、血压下降,心率加快,面色苍白,皮肤湿冷,烦
6、躁不安;、血压下降,心率加快,面色苍白,皮肤湿冷,烦躁不安;8、呼吸极度困难,有窒息感,咳嗽、咯出大量粉红色泡沫样、呼吸极度困难,有窒息感,咳嗽、咯出大量粉红色泡沫样痰。痰。1-5项能对得上号者,为早期心衰的典型表现项能对得上号者,为早期心衰的典型表现6项能对得上号者,是由于脑缺血而引起的心性晕厥项能对得上号者,是由于脑缺血而引起的心性晕厥全部都有者则为急性肺水肿的表现。全部都有者则为急性肺水肿的表现。按产生正性肌力作用的途径v抑制膜结合的Na+-K+-ATP酶的活性的强心苷类v-受体激动作用的-受体激动剂类;v增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂;v加强肌纤维丝对Ca2+的敏感性的钙敏化药。强心
7、药物特点:强心药物特点:各类药物结构差别大,作用机制各不相同各类药物结构差别大,作用机制各不相同研究开发较困难:有多种疾病可造成心力衰竭(冠状动脉硬化、高血压、心瓣膜疾病等);病理过程尚未完全阐明CHF的药物治疗进展p20世纪50年代以前,采用洋地黄类强心苷;p50年代,采用强心苷合用利尿剂;p70年代,采用血管扩张药,受体阻滞剂治疗CHF取得重大进展;p80年代以来,血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂是目前心衰的标准治疗药p主要介绍强心苷、非苷类强心药和其它用于治疗主要介绍强心苷、非苷类强心药和其它用于治疗充血性心力衰竭的药物充血性心力衰竭的药物强心苷类强心苷类地高辛地高辛(digoxin)狄
8、戈辛狄戈辛3OOOOHOHHHOHHOHO发现:发现:2000多年前,古罗马人用海葱提取物治疗水肿多年前,古罗马人用海葱提取物治疗水肿1785年年英国医生维特宁英国医生维特宁Withering正式报道洋地黄正式报道洋地黄治疗水肿有效,并间接提及其对心脏作用治疗水肿有效,并间接提及其对心脏作用被小心地施用了洋地黄叶就仿佛得到了上天的恩宠过快的脉搏会变得平稳脸上的红热会逐渐褪去如果谁注定一死有了它的帮助他的生命将会继续延续维特宁用诗歌这样描写洋地黄:维特宁用诗歌这样描写洋地黄:1814年年F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管认为洋地黄对心脏和血管有直接作用有直接作用19世纪中叶,洋地黄曾被
9、广泛用于治疗多种世纪中叶,洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病。如发热、出汗、炎症等疾病。如发热、出汗、炎症等由于提取分离技术的发展,使可以得到纯的强由于提取分离技术的发展,使可以得到纯的强心甙。心甙。20世纪世纪20年代,洋地黄发展成为治疗充血性心年代,洋地黄发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物力衰竭的主要药物50年代发现其对细胞膜年代发现其对细胞膜Na/K-ATP酶有抑酶有抑制作用制作用60年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制来源:来源:从洋地黄的叶中提取得到从洋地黄的叶中提取得到临床应用:用于各种充血性临床应用:用于各种充血性心力衰竭心力衰竭不良反应不良反应:安
10、全范围小,小剂量有强心作用,大安全范围小,小剂量有强心作用,大剂量能使心脏中毒而停止跳动剂量能使心脏中毒而停止跳动有效剂量与中毒剂量接近有效剂量与中毒剂量接近中毒时会引起各种心律失常,中毒时会引起各种心律失常,解救剂多用地高辛抗体解救剂多用地高辛抗体Fab加强临床血药浓度监测加强临床血药浓度监测临床仍以天然强心甙类为主临床仍以天然强心甙类为主作用机制作用机制:抑制心肌细胞膜抑制心肌细胞膜上上Na+/K+-ATP酶酶(钠泵钠泵)活性活性Na+-K+交交换减少换减少Na+不能主动不能主动泵出膜外,使泵出膜外,使膜内膜内Na+增多增多兴奋兴奋Na+-Ca2+交换系统交换系统促使促使Na+外流,外流,
11、Ca2+内流内流同时与同时与Na+-K+-ATP酶结合后,改酶结合后,改变了酶的结构及其脂质部分磷脂变了酶的结构及其脂质部分磷脂酰丝氨酸的结构,使其在心肌细酰丝氨酸的结构,使其在心肌细胞触及时释放更多的胞触及时释放更多的Ca2+心肌收缩力增强心肌收缩力增强3OOOOHOHHHOHHOHO1,4-糖苷键连接糖苷键连接3-OHABCDA/B环顺式环顺式B/C环反式环反式C/D环顺式环顺式五元不饱和内酯环五元不饱和内酯环结构特点:结构特点:鉴别反应:鉴别反应:Keller-Kiliani(K-K)反应试剂试剂:三氯化铁、冰乙酸、浓硫酸显色:显色:醋酸层呈蓝色或蓝绿色。适用范围:适用范围:含游离或可水
12、解的2去氧糖取样品1mg,用冰乙酸5ml溶解,加20%的三氯化铁水溶液1滴,混匀后倾斜试管,沿管壁缓慢加入浓硫酸5ml,观察界面和乙酸层的颜色变化.如有2-去氧糖,乙酸层显蓝色.构效关系研究构效关系研究OOHHOHHOHO糖23457910111214131517(1)糖基与苷元糖基与苷元3-OH以以1,4-糖糖苷键连接,苷键连接,3-OH为活性必需,为活性必需,变为变为3-OH无强心作用无强心作用(2)14-OH变为变为14-OH或脱去羟基使或脱去羟基使D环成为环成为不饱和环,活性消失不饱和环,活性消失(3)17 位的位的,-不饱和内酯为活性必需。若内酯环不饱和内酯为活性必需。若内酯环成饱和
13、内酯环或内酯环打开,则强心作用减弱或消失成饱和内酯环或内酯环打开,则强心作用减弱或消失(4)角甲基角甲基通常通常10,13有两个甲基,称有两个甲基,称19-CH3和和18-CH319-CH3氧化为氧化为19-CH2OH或或19-CHO,活性升高;,活性升高;若氧化为若氧化为19-COOH,则活性大大降低,则活性大大降低关于地高辛的说法,错误的是:关于地高辛的说法,错误的是:A.结构中含三个结构中含三个-D-洋地黄毒糖洋地黄毒糖B.C17上连接一个六元内酯环上连接一个六元内酯环C.属于半合成的天然甙类药物属于半合成的天然甙类药物D.能抑制磷酸二酯酶活性能抑制磷酸二酯酶活性E.能抑制能抑制Na+/
14、K+-ATP酶活性酶活性ABCD儿茶酚胺类儿茶酚胺类结构与肾上腺素相似,属于结构与肾上腺素相似,属于 受体激动剂受体激动剂心肌上的肾上腺素受体多为心肌上的肾上腺素受体多为 1 1-受体,当兴奋受体,当兴奋 1 1-受受体时,可产生一种有效的心肌收缩作用,增加心脏体时,可产生一种有效的心肌收缩作用,增加心脏泵血量,对泵血量,对 受体几乎没有作用受体几乎没有作用.多巴酚丁胺多巴酚丁胺(杜丁胺杜丁胺)多巴胺多巴胺多巴酚丁胺:多巴胺衍生物,心脏 b1-受体选择性激动剂。用于治疗心排血量低和心率慢的心力衰竭的治疗。易产生耐药性,药效一般只能持续十几个小时,本品并不能降低心衰患者的死亡率,仅有暂时减缓心衰
15、症状的效应口服易被代谢,仅限于注射剂。口服易被代谢,仅限于注射剂。地诺帕明地诺帕明其他类其他类A.选择性磷酸二酯酶选择性磷酸二酯酶抑制剂抑制剂是一类带有正性肌力作用和血管平滑肌松驰作用的新型抗心力衰竭药。通过选择性抑制磷酸二酯酶,使心肌细胞内的环腺苷酸(cAMP)水平增高,激活钙通道,增加细胞内钙离子的浓度而发挥正性肌力作用。代表药物:氨力农代表药物:氨力农米力农米力农氨力农:1978年上市,主要用于对强心苷、利尿剂和血管扩张治疗无效的严重心力衰竭,其可有效增加心输出量和心脏指数。有血小板下降、肝酶异常等副作用,现已少用。米力农:1990年在荷兰上市,磷酸二酯酶的选择性更高,强心活性为氨力农的
16、10-30倍,不良反应较少,口服有效。NNOH2NHNNONCCH3H氨力农米力农钙增敏剂钙增敏剂钙增敏剂是近年来发展的新一代强心药。特点:它并不增加特点:它并不增加Ca2+浓度,而是提高心脏纤维丝对浓度,而是提高心脏纤维丝对Ca2+的敏感性,增加心肌收缩蛋白对的敏感性,增加心肌收缩蛋白对Ca2+敏感性,改敏感性,改善心肌的功能,又称善心肌的功能,又称“收缩蛋白收缩蛋白Ca2+敏感性增强剂敏感性增强剂”。减少因减少因Ca2+浓度增高而引起心律失常和心肌细胞损害浓度增高而引起心律失常和心肌细胞损害的副作用的副作用匹莫苯:匹莫苯:1994年在日本上市,可口服,耐受性好,年在日本上市,可口服,耐受性
17、好,在体内代谢(甲氧基代谢为在体内代谢(甲氧基代谢为OH),代谢产物的强度代谢产物的强度更高,可用于静脉性心力衰竭更高,可用于静脉性心力衰竭其他CHF的治疗药 p利尿药CHF伴有水肿,故选用利尿药,因为利尿药能降低心脏负荷,缓解体液潴留和血管充血所引起的多种症状如呼吸困难等p血管扩张药血管扩张药主要是降低心脏负荷而改善心功能CHF的药物治疗小结(1)强心苷主要用于急性发作,改善症状,但因增加钙内流,触发心律失常不能降低死亡率。(2)受体阻滞剂能缓解症状和降低病死率。(3)一次剂量的受体阻滞剂可对心脏产生立即的抑制效应,小剂量递增是安全的(4)ACE抑制剂可降低CHF的病死率,是当今研究的重点“
18、早预防,早治疗”!8.2抗心律失常药抗心律失常药-作用于离子通道药物作用于离子通道药物心律失常,是指心心律失常,是指心脏自律性异常或自律性异常或传导障碍引起的障碍引起的心心动过速、心速、心动过缓或心律不齐;精神紧张、大量或心律不齐;精神紧张、大量吸烟、饮酒、喝浓茶或咖啡、过度疲劳、严重失眠吸烟、饮酒、喝浓茶或咖啡、过度疲劳、严重失眠等常为心律失常的诱发因素;心律失常特别多见于等常为心律失常的诱发因素;心律失常特别多见于心心脏病病患者,也常发生在麻醉、手术中或手术后。患者,也常发生在麻醉、手术中或手术后。离子通道 跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子(糖蛋白糖蛋白),能在细胞膜上形成亲,能在细胞膜上
19、形成亲水性孔道,以转运带电离子。水性孔道,以转运带电离子。v钠通道v钾通道v钙通道v氯通道v具有离子泵的作用,通过其开放或关闭,来控制膜具有离子泵的作用,通过其开放或关闭,来控制膜内外各种带电离子的流向和流量,从而改变膜内外内外各种带电离子的流向和流量,从而改变膜内外电位差,以实现其产生和传导电信号生理功能电位差,以实现其产生和传导电信号生理功能心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞,都是心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞,都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离
20、子通道,影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传于离子通道,影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导导出现异常,就会产生许多疾病,尤其是心血管系出现异常,就会产生许多疾病,尤其是心血管系统疾病统疾病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标成为药物尤其是心血管药物设计的靶标v钙通道药物研究得最成熟钙通道药物研究得最成熟8.2.1钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Ca2+生理作用Ca2+是兴奋-收缩偶联作用的关键元素细胞内Ca2+浓度增加,引起肌肉收缩浓度增加,引起肌肉收缩Ca2+通道分为电压依赖型电压依赖型L、T、P、R及N型L-亚型钙通道存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中,是细胞兴奋时钙内流的主要途径受体操纵型受体操纵型C
21、a2+通道阻滞剂通道阻滞剂:曾被称为钙离子拮抗剂曾被称为钙离子拮抗剂选择性地阻滞选择性地阻滞Ca2+经钙离子通道进入细胞内经钙离子通道进入细胞内减少细胞内减少细胞内Ca2+浓度浓度选择性选择性非选择性非选择性导致心肌收缩力减弱,心率减慢,血管松驰,血导致心肌收缩力减弱,心率减慢,血管松驰,血压下降。临床上主要用于抗高血压、抗心律不齐压下降。临床上主要用于抗高血压、抗心律不齐和抗心绞痛。和抗心绞痛。选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂:1,4-二氢吡啶类二氢吡啶类(硝苯地平硝苯地平)苯烷胺类苯烷胺类(维拉帕米维拉帕米)苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类(地尔硫卓地尔硫卓)非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道
22、阻滞剂(氟桂利嗪,普尼拉明类等氟桂利嗪,普尼拉明类等)硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 NifedipineNifedipineHNOOOONO2142521,4-二氢二氢-2,6-二甲基二甲基-4-(2-硝基硝基苯基)苯基)-吡啶吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯合成路线合成路线HNOOOONO2对称结构对称结构Hantzsch合成法合成法两分子两分子-羰基酸酯和一分子醛羰基酸酯和一分子醛及一分子氨发生缩合反应,得及一分子氨发生缩合反应,得到二氢吡啶衍生物到二氢吡啶衍生物理化性质理化性质在光照和氧化剂下生成两种产物将二氢吡啶芳构化将硝基转化成亚硝基二氢吡啶类药物的特点二氢吡啶类药物的特点
23、v特异性高特异性高-血管选择性血管选择性v有很强的扩血管作用有很强的扩血管作用在整体条件下不抑制心脏在整体条件下不抑制心脏v适用于冠脉痉挛,高血压,心肌梗塞等适用于冠脉痉挛,高血压,心肌梗塞等v可与可与-受体阻滞剂、强心甙合用受体阻滞剂、强心甙合用硝苯地平不良反应较多,大剂量或长期应用可引起或诱硝苯地平不良反应较多,大剂量或长期应用可引起或诱发严重的心脑血管不良反应,不宜用于老年病人发严重的心脑血管不良反应,不宜用于老年病人地平(地平(-dipinedipine)尼尼莫莫地地平平尼尼卡卡地地平平尼尼索索地地平平氨氨氯氯地地平平HNOOOONO2HNOOOOClONH2NHNOONO2OOHNO
24、OOOONO2dipine的构效关系的构效关系Nifedipine的立体结构的立体结构X-射线晶体学研究结果:苯环与吡啶环几乎相互垂直HNHR苯环取代基和吡啶环上3,5-取代基的位阻作用使具手性(C4为手性碳)为手性碳)硝苯地平的合成原料有:硝苯地平的合成原料有:A.-萘酚萘酚B.氨水氨水C.苯并呋喃苯并呋喃D.邻硝基苯甲醛邻硝基苯甲醛E.乙酰乙酸甲酯乙酰乙酸甲酯硝苯地平的作用靶点为硝苯地平的作用靶点为A.受体受体B.酶酶C.离子通道离子通道D.核酸核酸E.细胞壁细胞壁维拉帕米盐酸盐维拉帕米盐酸盐OONNOO.HCl-3-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基二甲氧基苯基)乙基甲氨甲氨基基丙基丙基-
25、3,4-二甲氧基二甲氧基-异丙基异丙基苯乙腈苯乙腈盐酸盐酸盐盐结构特点结构特点OONNOO.HCl苯烷胺类的结构苯烷胺类的结构*碱性的氮原子碱性的氮原子S异构体异构体R异构体异构体合成路线合成路线理化性质理化性质稳定性良好稳定性良好在加热、光化学降解条件,酸、碱水溶液,在加热、光化学降解条件,酸、碱水溶液,均能不变均能不变甲醇溶液甲醇溶液经紫外线照射经紫外线照射2h降解降解50%作用特点作用特点强大的钙通道阻滞作用强大的钙通道阻滞作用具一定减缓心率的作用具一定减缓心率的作用增加冠脉流量增加冠脉流量对外周血管有明显扩张作用对外周血管有明显扩张作用抑制非血管平滑肌抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌,引
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