甲状腺外科的困惑和展望--李端树.pdf

Head & Neck中国甲状腺癌外科的困惑和展望中国甲状腺癌外科的困惑和展望复旦大学附属肿瘤医院 头颈外科 李端树甲状腺癌甲状腺癌-广受关注的学科广受关注的学科v广受关注：广受关注： 发病率逐年升高v参与科室众多参与科室众多 普外科 肿瘤外科 耳鼻喉头颈外科 核医学科 内分泌科Head & Neck甲状腺癌发病率上升甲状腺癌发病率上升vv美国美国vv19731973：3.6/103.6/10万万vv20022002： 8.7/10 8.7/10万万 vv上海上海vv20092009年成为上海市年成为上海市女性女性 第第5 5位位 常见恶性肿瘤常见恶性肿瘤女性发病率（女性发病率（1/101/10万）万）男性发病率（男性发病率（1/101/10万）万）19731973年年2.322.324.674.6720092009年年8.598.5924.9324.93Head & Neck治疗手段治疗手段目前治疗的方法仍以外科手术为主辅助以：v甲状腺素治疗及I131同位素治疗v小部分应用化疗、放疗以及靶向药物治疗Head & Neck甲状腺癌的治疗甲状腺癌的治疗充满充满困惑困惑和和争议争议Head & Neck困惑困惑 1 1单侧分化型甲状腺癌单侧分化型甲状腺癌原发灶切除范围原发灶切除范围Head & Neckv观点一:全甲状腺切除术或近全甲状腺切除术。 （Total or Near total thyroidectomy)（欧美观点 from ATA 、NCCN）Head & NeckHead & NeckHead & Neck该术式理论基础该术式理论基础v1、分化型甲状腺癌常为多灶性，42.4%65%， 并且有28.8%45%发生在对侧。v2、有利于术后放射性碘131的治疗，尤其是滤泡状癌。 v3、有利于通过TG监控肿瘤的复发与转移。Head & NeckHead & NeckHead & Neck该术式缺点该术式缺点v 临床实践中，的确发现全甲状腺切除术容易产生较多的术后并发症。 1 甲状腺功能减退（尤其对青少年的影响）。 2 甲状旁腺损伤机会明显增加 -可导致明显低钙血症。 3 喉返神经损伤的机会增加。Head & NeckHead & NeckHead & Neck对于部分低危患者对于部分低危患者目前也有国外学者建议可行腺叶+峡部手术（ATA、NCCN）Head & Neckv观点二：甲状腺腺叶切除+峡部切除术Head & NeckHead & NeckHead & Neck该术式理论基础该术式理论基础 1在残留的甲状腺内真正有临床意义的复发复发远低于病理检测出的微小癌的概率国内报道仅为34.6Head & NeckHead & NeckHead & Neck该术式理论基础该术式理论基础 2大量回顾性研究证实： 腺叶切除 + 峡部切除术与全甲状腺切除术后患者 10 年生存率生存率在统计学上无差异 Head & NeckHead & NeckHead & Neck腺叶+峡部切除与全甲状腺切除无统计学差异美国国家癌症数据库(national data base，NCBD）：23605例分化型甲状腺癌十年总生存率Head & Neck该术式理论基础该术式理论基础 3行甲状腺腺叶切除+峡部切除术患者长期生存质量生存质量远优于行全甲状腺切除术Head & NeckHead & NeckHead & Neck该术式理论基础该术式理论基础 4如在随访期中对侧甲状腺出现肿瘤再次手术再次手术并不增加手术难度与并发症 Head & NeckHead & NeckHead & Neck甚至日本有学者对甲状腺微小癌采用随访观察理由：在尸检中可以发现微小癌28%-36%Head & Neck 正因为分化性甲状腺癌的特殊临床生物学行为 至今尚没有前瞻性的大样本随机对照临床研究成果 争论也许还要继续下去 Head & NeckHead & NeckHead & Neck 长期以来，我院对单侧分化性甲 状腺癌均行患侧腺叶 + 峡部切除 术，其10年生存率为91.9%。Head & NeckHead & Neck复旦大学肿瘤医院的观点复旦大学肿瘤医院的观点 1Head & Neck复旦大学肿瘤医院的观点复旦大学肿瘤医院的观点 2对T3-4期的分化性甲状腺癌由于肿瘤已侵犯邻近器官，手术常难以彻底清除为有利于进一步治疗，可考虑行全甲状腺切除术Head & NeckHead & NeckHead & Neck复旦大学肿瘤医院的观点复旦大学肿瘤医院的观点 3位于峡部的分化性甲状腺癌 行峡部切除+双侧甲状腺次全切除术Head & NeckHead & NeckHead & Neck 年龄年龄 性别性别 肿瘤大小肿瘤大小 肿瘤分化情况肿瘤分化情况 有无包膜外侵有无包膜外侵 区域淋巴结是否转移区域淋巴结是否转移高危组高危组低危组低危组积极治疗积极治疗或或保守治疗保守治疗个性化治疗Head & NeckHead & NeckHead & Neck国外低危患者标准国外低危患者标准v单病灶1cmv无颈部放射治疗史v年龄45岁？v无淋巴结及远处转移v无甲状腺癌家族史国内对此标准大多认可对原发灶T1-T2Head & Neck单侧分化型甲状腺癌的全甲状腺切除指征单侧分化型甲状腺癌的全甲状腺切除指征v有颈部放疗史v有远处转移者v伴有双颈淋巴结转移vT3以上分期国内渐成共识国内渐成共识Head & Neck 由于没有前瞻性的研究资由于没有前瞻性的研究资料及影响因素太多，具体术式料及影响因素太多，具体术式可以根据循证医学的原则，进可以根据循证医学的原则，进一步探讨。一步探讨。Head & NeckHead & NeckHead & Neck困惑困惑 2 2预防性颈清扫指征预防性颈清扫指征Head & NeckvA 临床颈淋巴结阳性v应行功能性或根治性颈淋巴结清扫术，已成为临床共识。Head & NeckHead & Neck颈淋巴结清扫术的指征颈淋巴结清扫术的指征Head & NeckHead & NeckHead & Neck颈淋巴结清扫术的指征颈淋巴结清扫术的指征B 临床颈淋巴结阴性是否行选择性颈淋巴结清扫术，目前国内争议较大。Head & Neck主张行预防性颈清扫主张行预防性颈清扫v只要肿瘤侵犯至包膜外v其区域淋巴结转移率可达5575v应行预防性颈淋巴结清扫术。Head & NeckHead & NeckHead & Neck理论依据理论依据 1 1淋巴结转移会影响预后是分化性甲状腺癌的主要预后因素之一Head & NeckHead & NeckHead & Neckl在长期随访的临床N0患者，部分患者出现颈部淋巴结转移，给根治性手术带来困难l其中少数患者可能出现远处转移，影响预后l有资料报道：行选择性颈清扫术者的20年生存率优于未手术者。 Head & NeckHead & Neck理论依据理论依据 2 2Head & Neckl功能性颈清扫术对于大多数患者破坏性较轻l对生存质量影响不大。Head & NeckHead & Neck理论依据理论依据 3 3Head & Neck虽然分化性甲状腺癌颈淋巴结转移率较高但其真正有临床意义的仅占15可以长期观察。Head & NeckHead & Neck不主张行颈清扫者不主张行颈清扫者Head & Neck在随访期间，一旦出现颈淋巴结转移再次手术并不影响预后也不增加手术危险性Head & NeckHead & Neck理论依据理论依据 1 1Head & Neck对临床N0患者行选择性颈清扫术并不改善预后但明显影响患者的外形与生活质量，尤其是年轻患者 Head & NeckHead & Neck理论依据理论依据 2 2Head & Neck分化性甲状腺癌中的滤泡状癌，颈淋巴结转移率低以血道转移为主故可以不行选择性颈清扫。Head & NeckHead & Neck理论依据理论依据 3 3Head & Neck 对临床N0的患者可以不行选择性颈淋巴结清扫术。 我科19852000年治疗1 8 1例临床N0的患者，仅有10例出现颈淋巴结转移 (5.5%)。Head & NeckHead & Neck复旦大学肿瘤医院的观点复旦大学肿瘤医院的观点 1Head & Neck 对临床N0的患者在处理原发灶时应同时清扫中央区淋巴结（VI区） 。 （主要包括：气管前、气管旁和中线Delphian淋巴结等）。Head & NeckHead & Neck复旦大学肿瘤医院的观点复旦大学肿瘤医院的观点 2Head & Neckv1 中央区淋巴结是甲状腺癌淋巴结转移的第一站，清扫此区可以减少颈侧部淋巴结转移的可能性。由此可见中央区淋巴结清扫术对甲状腺癌的治疗非常重要。Head & NeckHead & Neck理论依据：理论依据：Head & Neckv2 该手术的最大特点是：既可达到根治目的，又可保留颈部的外形和功能。v3 如在随访期间出现颈部淋巴结转移，可再实施颈清扫术，并不影响预后。Head & NeckHead & Neck理论依据：理论依据：Head & Neckv4 由于中央区淋巴结与喉返神经解剖关系密切，一期清扫可以避免此区淋巴结发生转移再次手术时因组织疤痕反应而损伤喉返神经的可能性。Head & NeckHead & Neck理论依据：理论依据：Head & Neckv5 根据中央区淋巴结转移数量可以预测颈侧区淋巴结转移的概率v6 可以做出更准确的临床分期Head & NeckHead & Neck理论依据：理论依据：Head & Neck至少至少至少至少行中央区淋巴结清扫术单侧分化型甲状腺癌手术范围单侧分化型甲状腺癌手术范围至少至少至少至少行腺叶+峡部切除术Head & Neck腔镜甲状腺癌手术腔镜甲状腺癌手术争议和展望争议和展望Head & Neck腔镜甲状腺癌手术现状腔镜甲状腺癌手术现状v经历经历1616年的推广应用、经验积累，适应症逐渐扩大年的推广应用、经验积累，适应症逐渐扩大v腔镜手术入路的多元化选择腔镜手术入路的多元化选择（颈部、颈外）（颈部、颈外）v腔镜下解剖特点的深入了解腔镜下解剖特点的深入了解v高清视频影象的临床应用高清视频影象的临床应用v机器人辅助内镜甲状腺癌根治手术的开展机器人辅助内镜甲状腺癌根治手术的开展Head & Neck腔镜甲状腺癌手术争议腔镜甲状腺癌手术争议l不同入路的美容、微创意义的解读不同入路的美容、微创意义的解读l无瘤原则无瘤原则l腔镜盲区如锁骨遮挡区、腔镜盲区如锁骨遮挡区、区淋巴结的清扫区淋巴结的清扫l腔镜下行侧颈清扫腔镜下行侧颈清扫Head & Neck腔腔镜甲状腺癌手甲状腺癌手术v选择合适的病例，腔镜下甲状腺癌手术是安全、有效的v分化型甲状腺癌预后好，是否真正的无瘤生存，有待于更长时间的临床随访v总的来说，对待腔镜技术的态度，持观望与积极探索的观点都是合理的。Head & Neck困惑困惑 3 3同同 位位 素素 治治 疗疗Head & Neck国内外对国内外对I131治疗治疗Hay指出：美国目前85%的I131治疗均是过度治疗存在存在过于谨慎过于谨慎与与过度治疗过度治疗并存现象并存现象只有出现远处转移才行I131只要甲状腺癌即行I131Head & Neck碘碘131治疗治疗DTC远处转移灶远处转移灶清甲治疗清甲治疗无法手术切除无法手术切除颈部病灶颈部病灶无争无争议存有争存有争议无争无争议Head & Neck131131I I清除术后剩余甲状腺组织清除术后剩余甲状腺组织清甲清甲v治疗转移的开始阶段v消除正常甲状腺组织，使Tg直接明确反映DTC情况v可意外发现转移,且这些转移灶易被131I完全消融v消除隐匿病灶残留甲状腺内穿刺或手术切除过程致少许DTC细胞脱落后的种植。Head & Neck清甲治疗指征清甲治疗指征存在争议存在争议v1）中高危DTC，适龄患者如存在远处转移 或 肉眼可见的甲状腺外侵犯；原发肿瘤直径 4cmv2）原发肿瘤1-4cm有淋巴结转移高侵袭性组织学亚型（高细胞、柱状或岛状细胞、实质变异型及有低分化趋向的DTC细胞）甲状腺内血管侵犯以及多灶性癌。v3）术后新发现淋巴结或远处转移者，无再次手术指征vv4 4）无法解释的血清Tg持续增高。5252Head & Neck因此我们建议：对此患者行预防性I131治疗我科的资料分析对甲状腺癌伴有双颈淋巴结转移者肺转移率明显升高Head & Neck甲状腺癌治疗的展望甲状腺癌治疗的展望-个体化治疗个体化治疗Head & Neck展望展望 1 1病理组织学亚型指导病理组织学亚型指导个体化治疗方案个体化治疗方案Head & NeckWHO 公认的乳头状癌的组织学变型公认的乳头状癌的组织学变型v滤泡变型滤泡变型v乳头状微癌乳头状微癌 最大径最大径 1cmv弥漫性硬化型弥漫性硬化型v嗜酸性细胞变型嗜酸性细胞变型v高细胞变型高细胞变型v柱状细胞变型柱状细胞变型v透明细胞变型透明细胞变型v实体变型实体变型v筛状癌筛状癌v巨滤泡变型巨滤泡变型v筋膜炎样间质的乳头状癌筋膜炎样间质的乳头状癌v伴局灶岛状成分的乳头状癌伴局灶岛状成分的乳头状癌v伴鳞状细胞或粘液表皮样癌的乳头状癌伴鳞状细胞或粘液表皮样癌的乳头状癌v伴梭形细胞和巨细胞癌的乳头状癌伴梭形细胞和巨细胞癌的乳头状癌v混合性乳头状癌和髓样癌混合性乳头状癌和髓样癌v红色所示为高侵袭性组织变型红色所示为高侵袭性组织变型变型成分变型成分50%Head & Neck高侵袭性病理亚型高侵袭性病理亚型DTC的治疗的治疗v更积极的治疗策略全甲状腺切除必要时预防性颈清扫术后同位素治疗Head & Neckv微小浸润型微小浸润型 包膜穿透和包膜穿透和/或少量血管侵犯或少量血管侵犯 远处转移及淋巴结转移少见远处转移及淋巴结转移少见v广泛浸润型广泛浸润型 周围甲状腺组织广泛受侵和周围甲状腺组织广泛受侵和/或多或多 个血管侵犯，个血管侵犯， 易远处转移，淋巴结转移少见易远处转移，淋巴结转移少见 滤泡状癌泡状癌亚型型Head & Neck滤泡状癌组织学变型滤泡状癌组织学变型v嗜酸细胞变型：较多见，易淋巴结转移嗜酸细胞变型：较多见，易淋巴结转移 v透明细胞变型：少见透明细胞变型：少见v黏液性变型：少见黏液性变型：少见v印戒细胞变型：少见，易血道转移，易局部外侵印戒细胞变型：少见，易血道转移，易局部外侵Head & Neck滤泡状癌组织学变型滤泡状癌组织学变型v微小浸润型微小浸润型FTC术中冰冻难以明确，但其恶性程度术中冰冻难以明确，但其恶性程度低，只需切除腺叶低，只需切除腺叶+峡部峡部+中央区即可，术后不需预中央区即可，术后不需预防性同位素治疗防性同位素治疗v嗜酸细胞变型嗜酸细胞变型FTC需要预防性颈清扫需要预防性颈清扫v广泛浸润型广泛浸润型、印戒细胞变型印戒细胞变型FTC，需要切除全甲状，需要切除全甲状腺腺+中央区，术后辅以同位素治疗中央区，术后辅以同位素治疗Head & Neck展望展望 2 2基因检测指导基因检测指导个体化治疗方案个体化治疗方案Head & Neck基因基因检测指指导个体化治个体化治疗方案方案-举例例基因检测指导遗传性甲状腺髓样癌预防性治疗基因检测指导遗传性甲状腺髓样癌预防性治疗Head & Neck甲状腺髓甲状腺髓样癌癌基因相关性基因相关性肿瘤瘤v近年研究表明RET原癌基因突变是MTC的发病基础v常发生在染色体10q11.2的第10,11,16外显子v95的遗传性MTC和10-30%的散发性MTC有RET基因突变v突变基因检测已经是MTC诊断的重要手段Head & Neck遗传性甲状腺髓样癌RET基因突变位点MEN 2A型（伴嗜铬细胞瘤、甲旁亢）609,611,618,620,630,634,790MEN 2B型（预后极差）883,918,922家族性MTC（侵袭性较低）768,791,804,891不同位点的突变导致不同类型的遗传性不同位点的突变导致不同类型的遗传性MTC预后完全不同！预后完全不同！Head & Neckv一般认为甲状腺无病灶、降钙素正常者在6岁之前行全甲状腺切除术v当甲状腺有病灶，或有降钙素升高者或年龄10岁时应行全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫，不必行颈淋巴结清扫术v10岁前很少有颈淋巴结转移。自15岁起颈淋巴结转移率明显升高，因此当患者15岁，有降钙素增高，或怀疑颈淋巴结转移者应行全甲状腺切除+中央区+双颈淋巴结清扫术传统的的预防性手防性手术 - 遗传性遗传性MTCHead & Neck MTC的治疗正在由经验式治疗向个体化治疗方向的转变，现在强调的是根据基因突变位点的不同进行个体化治疗基因突变位点的不同进行个体化治疗 对密码子883、918或912突变所致的MTC患者，其恶性程度高，在1岁或诊断时就应行全甲状腺切除术和中央区淋巴结清除术 对密码子768、790、791、804突变所致的MTC患者，其死亡率要低于其它的RET突变者，这些患者每年做一次降钙素激发试验，手术可以延迟到5岁后直到该试验异常进行基因指基因指导下的个体化下的个体化预防性手防性手术Head & Neck基因基因检测指指导个体化治个体化治疗方案方案-展望展望基因检测指导分化型甲状腺癌的治疗基因检测指导分化型甲状腺癌的治疗-不同突变基因及突变位点对肿瘤侵袭性、淋巴结转移、血道转移、预后的影响-指导不同的治疗方案Head & Neck展望展望 3 3靶向治疗药物靶向治疗药物晚期甲状腺癌的晚期甲状腺癌的曙光曙光Head & Neck晚期甲状腺癌晚期甲状腺癌v分化型甲状腺癌：局部晚期 碘131治疗无效的远处转移v髓样癌：局部晚期或远处转移v未分化癌：所有束手无策束手无策Head & NeckDTC的靶向治疗(II期)Head & NeckMTC的靶向治疗(II期)Head & Neck凡它尼布的凡它尼布的III期期ZETA试验结论试验结论v凡他尼布显示出显著优于安慰剂的PFS 获益(HR=0.46)v在其他次要终点中，凡他尼布也比安慰剂显示出优势:疾病控制率客观缓解率生化缓解至疼痛加剧的时间v不良反应总体上可控, 长期接受凡他尼布的治疗是可行的v对于晚期转移性甲状腺髓样癌这一缺乏有效治疗的疾病来 说，凡他尼布在这项研究中显示出治疗效果Head & NeckCabozantinib的的EXAMIII期试验结论期试验结论vCabozantinib 显著改善了PFS-中位PFS: 11.2 vs 4.0 months HR 0.28, p 0.0001 -PFS 的获益贯穿于所有亚组-1 year PFS: 47.3% vs 7.2%vCabozantinib 导致持续肿瘤缓解 -ORR: 28% vs 0% (p 0.0001); 中位缓解期= 14.6 个月v 肿瘤退缩伴随血清降钙素和CEA水平的下降v cabozantinib 的毒副反应可控v 对于甲状腺髓样癌，Cabozantinib 是一个重要的新兴治疗药物Head & NeckUS FDA已批准上市批准上市v索拉菲尼-分化型甲状腺癌v凡它尼布-甲状腺髓样癌（2011.Apr.06）vCabozantinib-甲状腺髓样癌（2012.Nov.29） 分子靶向治疗终将成为晚期甲状腺癌的主导Head & Neck Head & Neck