HAP、VAP-的治疗进展.ppt

一、一、HAP、VAP 的流行病学的流行病学IDSA/ATS HAP治疗指南治疗指南亚洲亚洲HAP治疗共识治疗共识与 IDSA /ATS 指南不同，亚洲国家早发HAP即存在 对抗菌药物敏感的革兰阴性肠杆菌 MRSA主要因为在VAP患者中更早检测出耐药菌株由此，经验性抗感染治疗时更细分出 早发HAP/早发VAP 晚发HAP/晚发VAP应更早的覆盖耐药菌株治疗应更早的覆盖耐药菌株治疗我国院内感染耐药菌情况更令人担忧我国院内感染耐药菌情况更令人担忧2009 年卫生部细菌耐药监测结果年卫生部细菌耐药监测结果1234浙江省浙江省 2010 年细菌耐药监测结果年细菌耐药监测结果12342010 CHINET 耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细 菌株数大肠埃希菌922526.91 克雷伯菌属552916.13 不动杆菌属552316.11 铜绿假单胞菌508014.82 肠杆菌属19615.72 嗜麦芽窄食单胞菌16614.85 变形杆菌属9072.65 流感嗜血杆菌7342.14 沙雷菌属4371.27 浙医二院干部科核心菌浙医二院干部科核心菌 “定植感染金字塔定植感染金字塔” 图图 （HAP）大肠、肺克大肠、肺克 83.3%铜绿、金葡铜绿、金葡 30%50%白念、鲍曼白念、鲍曼 15%30% 浙医二院中心浙医二院中心 ICU 核心菌核心菌 “定植感染金字塔定植感染金字塔” 图图 （VAP） 大肠、肺克大肠、肺克 80%铜绿、鲍曼铜绿、鲍曼 、金葡、金葡 50%80%白念白念10%我国我国 HAP/VAP 发生率和病死率发生率和病死率Am J Infect Control 2008;36:S93-100耐药菌感染显著增加患者死亡率耐药菌感染显著增加患者死亡率患者百分比患者百分比(%)Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22 一项回顾性队列研究，评估一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响P=0.003P0.001 不同病情程度其抗生素治疗费用和治疗天数等差别很少，缺不同病情程度其抗生素治疗费用和治疗天数等差别很少，缺少分层和区别处理，反映出治疗不规范；联合用药比较混乱少分层和区别处理，反映出治疗不规范；联合用药比较混乱，有些组合极不合理；，有些组合极不合理； 需要加强指南普及教育和执行力度的检查；需要加强指南普及教育和执行力度的检查； G-杆菌分离率杆菌分离率高高，吸入性肺炎比例，吸入性肺炎比例高高，阳、阴、厌混合感，阳、阴、厌混合感染的比例染的比例高高，耐药性，耐药性高高。但是大量耐药。但是大量耐药GNB，特别是非发，特别是非发酵菌被选择出来，表明老年人肺炎治疗需要更多地实施抗生酵菌被选择出来，表明老年人肺炎治疗需要更多地实施抗生素应用策略。素应用策略。何礼贤，等。待发表资料何礼贤，等。待发表资料致病菌致病菌危险因素危险因素耐药肺炎链耐药肺炎链球菌球菌年龄65岁；近3个月内应用过-内酰胺类抗生素治疗酗酒；多种临床合并症；免疫抑制性疾病(包括应用糖皮质激素治疗)；接触日托中心的儿军团菌属军团菌属吸烟；细胞免疫缺陷：如器官移植患者；肾功能衰竭或肝功能衰竭；糖尿病；恶性肿瘤肠道革兰阴肠道革兰阴性杆菌性杆菌居住在养老院；心、肺基础疾病；多种临床合并症近期应用过抗生素治疗铜绿假单胞铜绿假单胞菌菌长期居住ICU；长期应用糖皮质激素；先期抗生素使用；支气管扩张症；粒细胞缺乏；晚期AIDS社区和院内呼吸道感染特定致病菌的危险因素社区和院内呼吸道感染特定致病菌的危险因素 中华结核和呼吸杂志。中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.社区呼吸道感染特定社区呼吸道感染特定致病菌感染危险因素致病菌感染危险因素致病菌危险因素金黄色葡金黄色葡萄球菌萄球菌昏迷；头部创伤；近期流感病毒感染；糖尿病；肾衰竭铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌长期居住ICU；长期应用糖皮质激素；先期抗生素使用支气管扩张症；粒细胞缺乏；晚期AIDS军团菌军团菌应用糖皮质激素地方性或流行性因素厌氧菌厌氧菌腹部手术可见的吸入院内呼吸道感染特定院内呼吸道感染特定致病菌感染危险因素致病菌感染危险因素 CAP 与与 HAP 的界限混合的界限混合 HCAP CAPHCAPHAP、VAPOnset产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶（ESBL）的革兰阴性）的革兰阴性菌检出率上升菌检出率上升不同菌种产不同菌种产ESBL率（率（%）地区地区大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌/产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌变形杆菌变形杆菌华山（上海）华山（上海）55.065.641.3瑞金（上海）瑞金（上海）48.832.312.2协和（北京）协和（北京）53.027.217.5同济（武汉）同济（武汉）72.150.718.4浙江浙江64.041.60广州广州39.533.37.0北京北京52.418.78.3儿中心（上海）儿中心（上海）48.870.618.3儿童医院（上海）儿童医院（上海）54.063.19.5重庆重庆47.830.40甘肃甘肃49.115.40新疆新疆12.322.90平均平均55.045.116.4Wang. Chinese Journal of Infection and Chemotherapy, 2008, Vol.8, No.5: 325-333以肠杆菌科细菌为主以肠杆菌科细菌为主肠杆菌科细菌侵袭感染呈相对可靠金字塔肠杆菌科细菌侵袭感染呈相对可靠金字塔耐药菌出现更早耐药菌出现更早我国特定的我国特定的“HCAP”（老年人、免疫损害宿主等）人群（老年人、免疫损害宿主等）人群 搅乱了搅乱了 CAP 与与 HAP 的病原学界限的病原学界限社区耐药菌的快速出现社区耐药菌的快速出现高发生率、高病死率（特别是高耐药菌）高发生率、高病死率（特别是高耐药菌） 二、二、HAP、VAP 抗生素选择要点抗生素选择要点 经验性抗生素治疗三要素经验性抗生素治疗三要素合理合理针对性覆盖针对性覆盖尽可尽可能考能考虑耐虑耐药药尽可能用尽可能用安全、强安全、强效杀菌剂效杀菌剂 重症感染抗生素治疗策略考虑重症感染抗生素治疗策略考虑大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌肠杆菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌葡萄球菌葡萄球菌厌氧菌厌氧菌严重或混合或严重或混合或多耐药菌感染多耐药菌感染选何抗生素、用何方法作为选何抗生素、用何方法作为初始的经验治疗初始的经验治疗是合理的是合理的 ？ESBL、AmpCMDR、PDRMRSA/EMortality of disease state初始抗生素治疗不恰当增加死亡率初始抗生素治疗不恰当增加死亡率患者患者严重严重sepsis/感感染性休克染性休克Sepsis感染性休克感染性休克导管相关性导管相关性血行感染血行感染Sepsis例数例数904270783392634%恰当恰当23 %17 %11 %14 %9 %抗生素治疗不当对抗生素治疗不当对 VAP 病死率的影响病死率的影响病死率病死率C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.起始充分治疗起始充分治疗n= 24不适当治疗不适当治疗n= 16治疗延误治疗延误n= 36不适当治疗不适当治疗治疗延误治疗延误n= 52 1999年年-2003年在年在6所阿根廷医院所阿根廷医院76例例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究 *#*P0.01 vs 起始充分治疗起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分治疗起始充分治疗与起始不适当治疗和与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的或治疗延误相比，起始充分治疗的VAP患者患者病死率显著下降病死率显著下降哪些患者能够从中受益哪些患者能够从中受益？具有具有严重感染的危重病患者严重感染的危重病患者，如患下列感染的患者：，如患下列感染的患者： 呼吸机相关性肺炎（呼吸机相关性肺炎（VAP） 医院获得性肺炎（医院获得性肺炎（HAP） 血行性感染（特别是粒细胞减少或缺乏）血行性感染（特别是粒细胞减少或缺乏） 脓毒血症脓毒血症 （Sepsis） 重度社区获得性肺炎（重度社区获得性肺炎（CAP） 脑膜炎脑膜炎一旦怀疑严重感染，应立即开始用广谱抗生素进行经验性一旦怀疑严重感染，应立即开始用广谱抗生素进行经验性治疗，选择的抗生素要确保覆盖患者所有可能的致病菌。治疗，选择的抗生素要确保覆盖患者所有可能的致病菌。病种重：病种重：血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等程度重：程度重：呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染病种重病种重 + + 程度重程度重重症肺炎诊断标准重症肺炎诊断标准 我国我国 2007 CAP指南指南出现下列征象中项或以上者可诊断为出现下列征象中项或以上者可诊断为重症肺炎重症肺炎，需密切观察，积极，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住救治，有条件时，建议收住 ICU 治疗：治疗：(1)意识障碍。意识障碍。(2)呼吸频率呼吸频率30次次/min。(3)Pa0260mmHg，Pa02/Fi02 300，需行机械通气治疗。需行机械通气治疗。(4)动脉收缩压动脉收缩压90mmHg。(5)并发脓毒性休克。并发脓毒性休克。(6)X线胸片显示线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大内病变扩大50%。(7)少尿：少尿：尿量尿量20ml/h，或，或80ml/4h，或并发急性肾功能衰竭需要透，或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗。析治疗。重症感染抗生素经验性适当治疗策略的含义重症感染抗生素经验性适当治疗策略的含义全面覆盖全面覆盖（微生物学（微生物学 ）Microbiology 特别要考虑影响耐药的危险因素特别要考虑影响耐药的危险因素 Risk of influencing resistance合理剂量合理剂量和用法（药代和用法（药代/药效动力学药效动力学 ）PK/PD毒性毒性 （ 肝肾功能、老年、肝肾功能、老年、MODS） Toxicity时机（时机（46h 内）内） Timing降阶梯策略降阶梯策略 De-escalation strategies短疗程短疗程 Hit hard and stop earlyMichel F et al. Chest 2005;127:588-597尽快尽快获得获得临床临床和细和细菌学菌学疗效疗效防止防止细菌细菌耐药耐药和减和减少附少附加损加损害害对于对于 HAP 的经验性治疗，的经验性治疗，2005 年年 ATS 指南推荐：指南推荐：早期、适早期、适当、充分、广谱抗菌治疗当、充分、广谱抗菌治疗ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. 适当：适当：使用的抗菌药物与病原体对抗菌药物的敏感性相符使用的抗菌药物与病原体对抗菌药物的敏感性相符 充分：充分：包括适当且正确的给药剂量包括适当且正确的给药剂量，药物在，药物在感染部位的穿感染部位的穿透率，正确给药路径，必要时可采用联合用药透率，正确给药路径，必要时可采用联合用药ATS 指南推荐指南推荐 HAP 起始充分治疗起始充分治疗 三、三、HAP/VAP-肠杆菌科肠杆菌科-亚胺培南亚胺培南亚胺培南对多种亚胺培南对多种内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定2010 年浙医二院年浙医二院 ESBLs 检测情况检测情况SSBL（ESBLAmpC）发生率）发生率 医医 院院 ESBL(%) SSBL (%) 北京协和医院北京协和医院大肠大肠41.93.6 肺克肺克31.119.7北京大学北京大学3院院大肠大肠27.32.0 肺克肺克17.310.1广州中山广州中山 大肠大肠 40.310肺克肺克44.940多重耐药多重耐药(MDR)菌株检出率菌株检出率大肠埃希菌大肠埃希菌 (n=35)MDR(n=49)26.3% MDR产产ESBL菌株定义：至少对一种氨基糖苷类药物耐药或同时对氟喹诺酮类药物和甲氧苄啶菌株定义：至少对一种氨基糖苷类药物耐药或同时对氟喹诺酮类药物和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑耐药磺胺甲噁唑耐药奇异变形杆菌奇异变形杆菌(n=8)肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(n=6)l产产ESBL肠杆菌对头孢菌素和单环肠杆菌对头孢菌素和单环-内酰胺类药物普遍耐药内酰胺类药物普遍耐药l其中部分菌株对氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类药物或甲氧苄啶其中部分菌株对氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类药物或甲氧苄啶/磺胺磺胺甲噁唑耐药甲噁唑耐药N=186产产ESBL肠杆菌对抗菌药物耐药，使血流感染患者未得到起始充分治疗，肠杆菌对抗菌药物耐药，使血流感染患者未得到起始充分治疗，从而增加了患者死亡风险从而增加了患者死亡风险Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. MDR致病菌感染患者所占比例致病菌感染患者所占比例OR=4.17，PMIC 头孢菌素类头孢菌素类 60 % -70%青霉素类青霉素类 50% 碳青霉烯类碳青霉烯类 40%根据根据5000例患者的药代动力学资料和例患者的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的研究的MIC值值(由由Sentrydata 2002审核审核)，采用蒙特卡罗，采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟法模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围(% t MIC)引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌 Dana Maglio, Joseph L. Kuti, and David P. Nicolau. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-1042.对于杀菌效果反应的目标达成率对于杀菌效果反应的目标达成率(70% T MIC)亚胺培南亚胺培南0.5g q6h99.1%亚胺培南亚胺培南1g q8h98.0%美罗培南美罗培南1g q8h87.6%哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦4.5g q8h61.4%药代动力学研究药代动力学研究(N=5000)显示，亚胺培南杀菌的显示，亚胺培南杀菌的细菌学达标率高达细菌学达标率高达 99%Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.Cmax = 最高血药浓度最高血药浓度；AUC8 =静脉输注后静脉输注后0-8小时的药时曲线下面积小时的药时曲线下面积亚胺培南亚胺培南1g美罗培南美罗培南 1gCmax (mg/L) 90.150.946.514.6AUC8 (mgh/L)20885.992.521.420例脓毒血症危重患者中，亚胺培南和美罗培南的药动学特性例脓毒血症危重患者中，亚胺培南和美罗培南的药动学特性 亚胺培南在亚胺培南在危重症患者中危重症患者中具有良好的药动学特性具有良好的药动学特性药动学的差异也导致了药效学的不同药动学的差异也导致了药效学的不同体外研究显示，亚胺培南对铜绿杀菌速度快，体外研究显示，亚胺培南对铜绿杀菌速度快，1h杀菌活性达杀菌活性达98.2%1h杀菌活性杀菌活性(%)Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71. 一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究药物名称药物名称优点优点缺点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类 碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗，鲍曼不动杆菌感染的治疗，杀菌活性强杀菌活性强 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌存在对碳青存在对碳青霉烯类耐药的菌株霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的舒巴坦及含舒巴坦的合剂合剂 舒巴坦为舒巴坦为-内酰胺酶抑制剂，对鲍内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌曼不动杆菌具有很好的体外敏感性，具有很好的体外敏感性，耐药菌株少耐药菌株少 含舒巴坦的合剂含舒巴坦的合剂(如氨苄西林如氨苄西林/舒巴坦、舒巴坦、头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦)可用于鲍曼不动杆可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗菌感染的治疗 舒巴坦合剂的抗菌活性主舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性巴坦的抗菌活性 对鲍曼不动杆菌对鲍曼不动杆菌杀菌活性杀菌活性不如碳青霉烯类强不如碳青霉烯类强1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339不动杆菌感染治疗：不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339二线用药二线用药CID 2010:51 (1 July)MDR 不动杆菌的抗菌药治疗剂量不动杆菌的抗菌药治疗剂量 亚胺培南的每日剂量可以增加到亚胺培南的每日剂量可以增加到3-4克克/日日 舒巴坦的每日用量是舒巴坦的每日用量是6克克亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌 VAP 患者的临床治愈率达患者的临床治愈率达 57%-83%VAP：呼吸机相关性肺炎：呼吸机相关性肺炎临床治愈率临床治愈率(n=14)(n=63)1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339联合治疗联合治疗显著提高显著提高 MDR 致病菌感染致病菌感染 HAP 的临床疗效的临床疗效百分比百分比(%)联合治疗能显著提高联合治疗能显著提高 MDR 革兰阴性菌革兰阴性菌 VAP 患者充分抗菌治疗的患者充分抗菌治疗的比例及比例及 28天天 细菌清除率细菌清除率Heyland DK et al. Crit Care Med 2008;36:737744 对一项随机、对照研究的对一项随机、对照研究的MDR(包括假单胞菌属、不动杆菌属以及其他包括假单胞菌属、不动杆菌属以及其他MDR革兰阴性菌革兰阴性菌)致致病菌感染病菌感染VAP患者亚群分析患者亚群分析P=0.014P0.001铜绿假单胞菌：亚胺培南铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合亚胺培南与阿米卡星联合50%的的菌株出现协同或部分协同作用菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合亚胺培南与异帕米星联合50%的的菌株出现协同或部分协同作用菌株出现协同或部分协同作用 对对24株耐药铜绿假单胞菌株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联联合时甲药的合时甲药的MIC/甲药的甲药的MIC+联合时乙药的联合时乙药的MIC/乙药的乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用；部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用；无关作用； 4.070%有效率有效率(%) 对对30株铜绿假单胞菌株铜绿假单胞菌(其中其中15株为株为MDR菌株菌株)的体外研究的体外研究 研究采用研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药甲药3h血浆浓度血浆浓度/联合时甲药的联合时甲药的MIC+乙药乙药3h血浆浓度血浆浓度/联合时乙药的联合时乙药的MIC ETI0.5 差；差；0.5 ETI1 一般；一般； 1 ETI8 好；好；ETI 8 非常好非常好 。有效率为好和非常好的比例。有效率为好和非常好的比例Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742头孢头孢吡肟吡肟氨曲南氨曲南美罗培美罗培南南亚胺培亚胺培南南头孢头孢他啶他啶庆大霉庆大霉素素哌拉西哌拉西林林左氧氟沙左氧氟沙星星+ 磷霉素磷霉素以碳青霉烯为基以碳青霉烯为基础的联合治疗可础的联合治疗可作为不动杆菌的作为不动杆菌的治疗选择治疗选择1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79844.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246 鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治了治 疗的困难疗的困难目前可有效治疗目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗需要不同抗菌药物联合治疗鲍曼不动杆菌：亚胺培南鲍曼不动杆菌：亚胺培南+舒巴坦舒巴坦24h杀菌活性杀菌活性亚胺培南亚胺培南(1XMIC)舒巴坦舒巴坦(1XMIC)亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦菌株菌株1XX菌株菌株2XXX菌株菌株3XX菌株菌株4XX菌株菌株5XX菌株菌株6 XX菌株菌株7XX菌株菌株8XX抗菌药物对抗菌药物对8株耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌体外杀菌活性研究株耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌体外杀菌活性研究MIC50/90：亚胺培南：亚胺培南：32/32mg/L；舒巴坦：；舒巴坦：16/32mg/L；X无杀菌活性；无杀菌活性；有杀菌活性有杀菌活性Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy .2007;60:317322亚胺培南与舒巴坦联合对亚胺培南与舒巴坦联合对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌具有具有协同作用协同作用亚胺培南与舒巴坦联合作用最强亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对对25株株MDR、PDR鲍曼不动杆菌的体外研究显示鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦多西环素多西环素利福平利福平奈替米星奈替米星莫西沙星莫西沙星百分比百分比+ 亚胺培南亚胺培南1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:2432462.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：24 FICIs(部分抑菌浓度指数之和部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的联合时甲药的MIC/甲药的甲药的MIC+联合时乙药的联合时乙药的MIC/乙药的乙药的MIC 文献中文献中FICIs的判断：的判断： FICIs0.5 协同作用；协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用；相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用拮抗作用 国内国内FICIs的判断：的判断： FICIs0.5 协同作用；协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用；相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用；无关作用； 2.0 FICIs 拮抗作用拮抗作用死亡率死亡率 (%)OR = 0.58P = 0.496OR = 0.27P= 0.204OR = 0.23P = 0.012含碳青霉烯类含碳青霉烯类含氨苄西林含氨苄西林/舒巴坦舒巴坦碳青霉烯类碳青霉烯类 +氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦是是(n=12)是是(n=5)是是(n=26)否否(n=29)否否(n=24)否否(n=17)Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.亚胺培南与舒巴坦联合亚胺培南与舒巴坦联合显著降低显著降低 MDR 鲍曼不动杆菌感染死亡率鲍曼不动杆菌感染死亡率 一项对一项对2003-2005年年55例例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析不动杆菌菌血症患者的回顾性分析Hsueh PR, et al. Unpublished data时间时间 (小时小时)菌落计数菌落计数 (Log CFU/mL)MIC：亚胺培南：亚胺培南(I), 64 g/mL; 多粘菌素多粘菌素(C), 2.0 g/mL亚胺培南与粘菌素联合对亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应联合治疗方案联合治疗方案l 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 亚胺培南亚胺培南 + 氨基糖苷类氨基糖苷类 亚胺培南亚胺培南 + 磷霉素磷霉素l 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 亚胺培南亚胺培南 + 舒巴坦舒巴坦 亚胺培南亚胺培南 + 多粘菌素多粘菌素 五、重症感染的指南与实践五、重症感染的指南与实践晚发、晚发、MDR 危险因素和所有重症危险因素和所有重症 HAP 经验选择经验选择MDR 铜绿（铜绿（PA） 产产ESBL肺克肺克 不动杆菌不动杆菌抗抗 PA头孢（头孢（CEF、CTD），或抗），或抗 PA 碳青霉烯类碳青霉烯类，或，或-lact/酶抑制剂酶抑制剂 +抗抗 PA-FQs（环丙、左氧），或（环丙、左氧），或AMG（阿米卡星、庆大、妥布）（阿米卡星、庆大、妥布） MRS利奈唑烷或万古霉素利奈唑烷或万古霉素军团菌军团菌MAL或或FQs2005 ATS碳青霉烯类在碳青霉烯类在 CAP 和和 HAP 治疗指南中的推荐治疗指南中的推荐解剖学部位解剖学部位/诊断诊断/特定情况特定情况病原体病原体推荐推荐医院获得性肺炎常用机械通气医院获得性肺炎常用机械通气（经验性治疗）诊断经定量培养证实（经验性治疗）诊断经定量培养证实多种多样，依临床情况而多种多样，依临床情况而有区别：肺炎链球菌、金有区别：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、黄色葡萄球菌、军团菌、肠道杆菌、铜绿假单孢菌、肠道杆菌、铜绿假单孢菌、窄食单胞菌、不动杆菌，窄食单胞菌、不动杆菌，可能有厌氧菌可能有厌氧菌推荐碳青霉烯类推荐碳青霉烯类作为首选药物使作为首选药物使用用医院获得性或社区获得性肺炎、中性医院获得性或社区获得性肺炎、中性粒细胞减少症患者粒细胞减少症患者（中性粒细胞（中性粒细胞500/mm3任何可引起医院获得性或任何可引起医院获得性或社区获得性肺炎的病原菌社区获得性肺炎的病原菌真菌（曲霉菌）真菌（曲霉菌）推荐碳青霉烯类推荐碳青霉烯类作为首选药物使作为首选药物使用用2010年年39版版热病热病疾病严重程度疾病严重程度泰能剂量泰能剂量给药间隔时间给药间隔时间总剂量总剂量/ /日日轻度轻度250 mg6 小时小时1.0中度中度500mg1000mg8 小时小时12小时小时1.52.0严重的敏感细菌感染严重的敏感细菌感染500mg6小时小时2.0由较不敏感菌所致由较不敏感菌所致的重度的重度和和/或危及生命感染或危及生命感染 (主要主要为某些铜绿假单胞菌株为某些铜绿假单胞菌株)1000mg1000mg8小时小时6小时小时3.04.0肾功能正常患者泰能的肾功能正常患者泰能的用法用量用法用量亚胺培南治疗亚胺培南治疗 HAP 具有良好安全性具有良好安全性不良反应发生率不良反应发生率(%) 一项随机、对照研究，对比亚胺培南与其他抗菌药物治疗一项随机、对照研究，对比亚胺培南与其他抗菌药物治疗HAP的临床疗效和安全性的临床疗效和安全性Schmitt DV et al. Infection 2006; 34: 127134N=111研究显示，亚胺培南治疗研究显示，亚胺培南治疗 HAP 安全性好，主要不良反应为胃肠安全性好，主要不良反应为胃肠道症状道症状重症感染执行初始治疗的时间要求重症感染执行初始治疗的时间要求建议及早开始静脉应用抗生素建议及早开始静脉应用抗生素 感染性休克确认后感染性休克确认后 1 小时内（小时内（B）严重严重 sepsis 而无休克者确认后而无休克者确认后 1 小时内（小时内（D） Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36(1):296-327. 耐药菌株存活耐药菌株存活耐药菌株占优势耐药菌株占优势抗生素杀死抗生素杀死敏感菌株敏感菌株耐药株繁殖耐药株繁殖/ /基因遗传基因遗传某些细菌增殖一代仅需某些细菌增殖一代仅需15-20 min!Lodise et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:35103515铜绿假单胞菌血流感染铜绿假单胞菌血流感染预测预测 30 天病死率的参数天病死率的参数p=0.03p=0.033030天病死率天病死率 (%)(%)0 01010202030304040505012525244%44%19%19%20%20%19%19%恰当治疗前延误的时间（小时）恰当治疗前延误的时间（小时）有效抗生素给药启动时间与死亡率有效抗生素给药启动时间与死亡率低血压后第低血压后第 2 小时接受有效抗菌药物，与第小时接受有效抗菌药物，与第 1 小时小时内者比较，住院死亡率显著增加内者比较，住院死亡率显著增加(OR 1.67; 95%CI 1.12-2.48)多因素分析（包括多因素分析（包括APACHE II及治疗参数等）：及治疗参数等）： 有效抗微生物药物使用的启动时间，是预示结局最有效抗微生物药物使用的启动时间，是预示结局最强的单一因子强的单一因子延误起始治疗的原因延误起始治疗的原因不认识重症感染和及时治疗的极端重要性不认识重症感染和及时治疗的极端重要性不认识和评估细菌耐药不认识和评估细菌耐药未给予抗生素静脉应用并立即转入病房未给予抗生素静脉应用并立即转入病房未能即时启动医嘱未能即时启动医嘱未执行多药方案未执行多药方案管理和后勤的延误管理和后勤的延误Sepsis hand book 2007 124矛盾矛盾 ?！初始治疗不得不应用广谱强效抗生素，全面覆盖所有的可初始治疗不得不应用广谱强效抗生素，全面覆盖所有的可疑致病菌，否则影响预后疑致病菌，否则影响预后广覆盖的强效抗生素治疗，导致强大的抗生素选择性压力，广覆盖的强效抗生素治疗，导致强大的抗生素选择性压力，必然增加致病菌耐药必然增加致病菌耐药降阶梯治疗试图达到两方面的平衡降阶梯治疗试图达到两方面的平衡Critical Care 2001, 5:189195.抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要的需要对耐药菌感染的高危患者，一开始就选择广谱抗生素组合、对耐药菌感染的高危患者，一开始就选择广谱抗生素组合、以覆盖最可能的感染致病菌以覆盖最可能的感染致病菌一旦获得病原学检查结果（一旦获得病原学检查结果（48-72小时），尽快改为敏感的小时），尽快改为敏感的窄谱抗生素方案，若感染诊断不成立，则停用抗生素窄谱抗生素方案，若感染诊断不成立，则停用抗生素降阶梯治疗（降阶梯治疗（De-escalation therapy）l临床反应良好的起始适当治疗临床反应良好的起始适当治疗l确定致病菌，并了解其敏感性确定致病菌，并了解其敏感性；l根据致病菌的药敏报告评估并修正起始的抗生素治疗方案根据致病菌的药敏报告评估并修正起始的抗生素治疗方案l根据患者病情改善的情况和自身因素，对起始的治疗方案根据患者病情改善的情况和自身因素，对起始的治疗方案是否进行调整作出判断是否进行调整作出判断Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511.Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. 考虑考虑“降级降级”方案时的一般原则方案时的一般原则VAP中的降阶梯中的降阶梯改变抗生素方案的比例为改变抗生素方案的比例为 56.2%降阶梯比例为降阶梯比例为 38%降阶梯组的病死率低于维持原方案组降阶梯组的病死率低于维持原方案组 (18% vs 43%; p0.05) 不恰当抗生素比例不恰当抗生素比例 = 9%，病死率增加，病死率增加 14.4% 非发酵革兰阴性菌非发酵革兰阴性菌(2.7% vs. 49.3%) 和迟发性和迟发性VAP (12.5% vs. 40.7%) 降阶梯比例低降阶梯比例低当病原体未明时，一半病人死亡，而且无法降阶梯当病原体未明时，一半病人死亡，而且无法降阶梯Rello J, et al. Crit Care Med 2004;32:21832190降阶梯策略的实际效果降阶梯策略的实际效果 143 例例 VAP患者患者（气管内吸引和（气管内吸引和BAL培养诊断）培养诊断） 降阶梯治疗降阶梯治疗 58例（例（40.5%） 继续原治疗继续原治疗 85例（例（59.5%）ICU留住天数缩短留住天数缩短(17.2 vs. 22.7, p0.05)住院期缩短住院期缩短(23.7 vs. 29.8, p0.05)死亡率降低死亡率降低Giantsou E et al. Intensive Care Med 2007,33(9):1533-1540.降阶梯在临床实践中的应用降阶梯在临床实践中的应用降阶梯降阶梯 (n=88)升阶梯升阶梯 (n=61)不变不变 (n=245)0603050102040204080喹诺酮喹诺酮头孢吡肟头孢吡肟碳青霉烯碳青霉烯哌拉哌拉/他唑他唑Kollef MH. Chest 2006; 129: 1210-1218 恰当的初始经验性治疗应努力将疗程恰当的初始经验性治疗应努力将疗程从传统的从传统的1421d缩缩短至短至710d，只要证明病原体不是，只要证明病原体不是PA，而且具有良好治疗，而且具有良好治疗反应通常抗生素治疗反应通常抗生素治疗 使用抗生素治疗使用抗生素治疗 6 天内天内出现：出现： 体温体温 38.3 白细胞白细胞 10109/L PaO2/FiO2 比值比值 250 在确保疗效的前提下，尽可能在确保疗效的前提下，尽可能 缩短疗程缩短疗程。Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541Thea de Jesus Chuaa and Thomas M. File Jr. Current Opinion in Infectious Diseases 2006, 19:185188 恰当的疗程恰当的疗程重症感染抗生素治疗策略的实践重症感染抗生素治疗策略的实践起始经验性应用起始经验性应用广谱抗生素，以广谱抗生素，以覆盖所有致病菌覆盖所有致病菌及时及时“重锤猛击重锤猛击”迅速起到临床迅速起到临床和细菌学疗效和细菌学疗效根据培养根据培养结果和临结果和临床疗效，床疗效，采用采用 “降降阶梯治疗阶梯治疗” 方案方案+缩短疗程起始适当的治疗策略起始适当的治疗策略“降阶梯降阶梯”治疗治疗短疗程短疗程 猛打早停猛打早停 Hi