HAP、VAP-的治疗进展.ppt
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1、 一、一、HAP、VAP 的流行病学的流行病学IDSA/ATS HAP治疗指南治疗指南亚洲亚洲HAP治疗共识治疗共识与 IDSA /ATS 指南不同,亚洲国家早发HAP即存在 对抗菌药物敏感的革兰阴性肠杆菌 MRSA主要因为在VAP患者中更早检测出耐药菌株由此,经验性抗感染治疗时更细分出 早发HAP/早发VAP 晚发HAP/晚发VAP应更早的覆盖耐药菌株治疗应更早的覆盖耐药菌株治疗我国院内感染耐药菌情况更令人担忧我国院内感染耐药菌情况更令人担忧2009 年卫生部细菌耐药监测结果年卫生部细菌耐药监测结果1234浙江省浙江省 2010 年细菌耐药监测结果年细菌耐药监测结果12342010 CHIN
2、ET 耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细 菌株数大肠埃希菌922526.91 克雷伯菌属552916.13 不动杆菌属552316.11 铜绿假单胞菌508014.82 肠杆菌属19615.72 嗜麦芽窄食单胞菌16614.85 变形杆菌属9072.65 流感嗜血杆菌7342.14 沙雷菌属4371.27 浙医二院干部科核心菌浙医二院干部科核心菌 “定植感染金字塔定植感染金字塔” 图图 (HAP)大肠、肺克大肠、肺克 83.3%铜绿、金葡铜绿、金葡 30%50%白念、鲍曼白念、鲍曼 15%30% 浙医二院中心浙医二院中心 ICU 核心菌核心菌 “定植感染金字塔定植感染金字
3、塔” 图图 (VAP) 大肠、肺克大肠、肺克 80%铜绿、鲍曼铜绿、鲍曼 、金葡、金葡 50%80%白念白念10%我国我国 HAP/VAP 发生率和病死率发生率和病死率Am J Infect Control 2008;36:S93-100耐药菌感染显著增加患者死亡率耐药菌感染显著增加患者死亡率患者百分比患者百分比(%)Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22 一项回顾性队列研究,评估一项回顾性队列研究,评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响P=0.
4、003P0.001 不同病情程度其抗生素治疗费用和治疗天数等差别很少,缺不同病情程度其抗生素治疗费用和治疗天数等差别很少,缺少分层和区别处理,反映出治疗不规范;联合用药比较混乱少分层和区别处理,反映出治疗不规范;联合用药比较混乱,有些组合极不合理;,有些组合极不合理; 需要加强指南普及教育和执行力度的检查;需要加强指南普及教育和执行力度的检查; G-杆菌分离率杆菌分离率高高,吸入性肺炎比例,吸入性肺炎比例高高,阳、阴、厌混合感,阳、阴、厌混合感染的比例染的比例高高,耐药性,耐药性高高。但是大量耐药。但是大量耐药GNB,特别是非发,特别是非发酵菌被选择出来,表明老年人肺炎治疗需要更多地实施抗生酵
5、菌被选择出来,表明老年人肺炎治疗需要更多地实施抗生素应用策略。素应用策略。何礼贤,等。待发表资料何礼贤,等。待发表资料致病菌致病菌危险因素危险因素耐药肺炎链耐药肺炎链球菌球菌年龄65岁;近3个月内应用过-内酰胺类抗生素治疗酗酒;多种临床合并症;免疫抑制性疾病(包括应用糖皮质激素治疗);接触日托中心的儿军团菌属军团菌属吸烟;细胞免疫缺陷:如器官移植患者;肾功能衰竭或肝功能衰竭;糖尿病;恶性肿瘤肠道革兰阴肠道革兰阴性杆菌性杆菌居住在养老院;心、肺基础疾病;多种临床合并症近期应用过抗生素治疗铜绿假单胞铜绿假单胞菌菌长期居住ICU;长期应用糖皮质激素;先期抗生素使用;支气管扩张症;粒细胞缺乏;晚期AI
6、DS社区和院内呼吸道感染特定致病菌的危险因素社区和院内呼吸道感染特定致病菌的危险因素 中华结核和呼吸杂志。中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.社区呼吸道感染特定社区呼吸道感染特定致病菌感染危险因素致病菌感染危险因素致病菌危险因素金黄色葡金黄色葡萄球菌萄球菌昏迷;头部创伤;近期流感病毒感染;糖尿病;肾衰竭铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌长期居住ICU;长期应用糖皮质激素;先期抗生素使用支气管扩张症;粒细胞缺乏;晚期AIDS军团菌军团菌应用糖皮质激素地方性或流行性因素厌氧菌厌氧菌腹部手术可见的吸入院内呼吸道感染特定院内呼吸道感染特定致病菌感染危险因素致病菌感染危险因素 CAP 与与
7、 HAP 的界限混合的界限混合 HCAP CAPHCAPHAP、VAPOnset产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBL)的革兰阴性)的革兰阴性菌检出率上升菌检出率上升不同菌种产不同菌种产ESBL率(率(%)地区地区大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌/产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌变形杆菌变形杆菌华山(上海)华山(上海)55.065.641.3瑞金(上海)瑞金(上海)48.832.312.2协和(北京)协和(北京)53.027.217.5同济(武汉)同济(武汉)72.150.718.4浙江浙江64.041.60广州广州39.533.37.0北京北京52.418.78.3儿中心(上海)儿中心
8、(上海)48.870.618.3儿童医院(上海)儿童医院(上海)54.063.19.5重庆重庆47.830.40甘肃甘肃49.115.40新疆新疆12.322.90平均平均55.045.116.4Wang. Chinese Journal of Infection and Chemotherapy, 2008, Vol.8, No.5: 325-333以肠杆菌科细菌为主以肠杆菌科细菌为主肠杆菌科细菌侵袭感染呈相对可靠金字塔肠杆菌科细菌侵袭感染呈相对可靠金字塔耐药菌出现更早耐药菌出现更早我国特定的我国特定的“HCAP”(老年人、免疫损害宿主等)人群(老年人、免疫损害宿主等)人群 搅乱了搅乱了 C
9、AP 与与 HAP 的病原学界限的病原学界限社区耐药菌的快速出现社区耐药菌的快速出现高发生率、高病死率(特别是高耐药菌)高发生率、高病死率(特别是高耐药菌) 二、二、HAP、VAP 抗生素选择要点抗生素选择要点 经验性抗生素治疗三要素经验性抗生素治疗三要素合理合理针对性覆盖针对性覆盖尽可尽可能考能考虑耐虑耐药药尽可能用尽可能用安全、强安全、强效杀菌剂效杀菌剂 重症感染抗生素治疗策略考虑重症感染抗生素治疗策略考虑大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌肠杆菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌葡萄球菌葡萄球菌厌氧菌厌氧菌严重或混合或严重或混合或多耐药菌感染多耐药菌感染选
10、何抗生素、用何方法作为选何抗生素、用何方法作为初始的经验治疗初始的经验治疗是合理的是合理的 ?ESBL、AmpCMDR、PDRMRSA/EMortality of disease state初始抗生素治疗不恰当增加死亡率初始抗生素治疗不恰当增加死亡率患者患者严重严重sepsis/感感染性休克染性休克Sepsis感染性休克感染性休克导管相关性导管相关性血行感染血行感染Sepsis例数例数904270783392634%恰当恰当23 %17 %11 %14 %9 %抗生素治疗不当对抗生素治疗不当对 VAP 病死率的影响病死率的影响病死率病死率C.M. Luna, P. Aruj, et al. E
11、ur Respir J 2006; 27: 158-164.起始充分治疗起始充分治疗n= 24不适当治疗不适当治疗n= 16治疗延误治疗延误n= 36不适当治疗不适当治疗治疗延误治疗延误n= 52 1999年年-2003年在年在6所阿根廷医院所阿根廷医院76例例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究 *#*P0.01 vs 起始充分治疗起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分治疗起始充分治疗与起始不适当治疗和与起始不适当治疗和/或治疗延误相比,起始充分治疗的或治疗延误相比,起始充分治疗的VAP患者患者病死率显著下降病死率显著下降哪些患者能够从中受益哪
12、些患者能够从中受益?具有具有严重感染的危重病患者严重感染的危重病患者,如患下列感染的患者:,如患下列感染的患者: 呼吸机相关性肺炎(呼吸机相关性肺炎(VAP) 医院获得性肺炎(医院获得性肺炎(HAP) 血行性感染(特别是粒细胞减少或缺乏)血行性感染(特别是粒细胞减少或缺乏) 脓毒血症脓毒血症 (Sepsis) 重度社区获得性肺炎(重度社区获得性肺炎(CAP) 脑膜炎脑膜炎一旦怀疑严重感染,应立即开始用广谱抗生素进行经验性一旦怀疑严重感染,应立即开始用广谱抗生素进行经验性治疗,选择的抗生素要确保覆盖患者所有可能的致病菌。治疗,选择的抗生素要确保覆盖患者所有可能的致病菌。病种重:病种重:血行感染、
13、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等程度重:程度重:呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染病种重病种重 + + 程度重程度重重症肺炎诊断标准重症肺炎诊断标准 我国我国 2007 CAP指南指南出现下列征象中项或以上者可诊断为出现下列征象中项或以上者可诊断为重症肺炎重症肺炎,需密切观察,积极,需密切观察,积极救治,有条件时,建议收住救治,有条件时,建议收住 ICU 治疗:治疗:(1)意识障碍。意识障碍。(2)呼吸频率呼吸频率30次次/min。(3)Pa0260mmHg,Pa02/Fi02 300,需行机械通气治疗。需
14、行机械通气治疗。(4)动脉收缩压动脉收缩压90mmHg。(5)并发脓毒性休克。并发脓毒性休克。(6)X线胸片显示线胸片显示双侧或多肺叶受累,或入院双侧或多肺叶受累,或入院48h内病变扩大内病变扩大50%。(7)少尿:少尿:尿量尿量20ml/h,或,或80ml/4h,或并发急性肾功能衰竭需要透,或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗。析治疗。重症感染抗生素经验性适当治疗策略的含义重症感染抗生素经验性适当治疗策略的含义全面覆盖全面覆盖(微生物学(微生物学 )Microbiology 特别要考虑影响耐药的危险因素特别要考虑影响耐药的危险因素 Risk of influencing resistance合理
15、剂量合理剂量和用法(药代和用法(药代/药效动力学药效动力学 )PK/PD毒性毒性 ( 肝肾功能、老年、肝肾功能、老年、MODS) Toxicity时机(时机(46h 内)内) Timing降阶梯策略降阶梯策略 De-escalation strategies短疗程短疗程 Hit hard and stop earlyMichel F et al. Chest 2005;127:588-597尽快尽快获得获得临床临床和细和细菌学菌学疗效疗效防止防止细菌细菌耐药耐药和减和减少附少附加损加损害害对于对于 HAP 的经验性治疗,的经验性治疗,2005 年年 ATS 指南推荐:指南推荐:早期、适早期、适
16、当、充分、广谱抗菌治疗当、充分、广谱抗菌治疗ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. 适当:适当:使用的抗菌药物与病原体对抗菌药物的敏感性相符使用的抗菌药物与病原体对抗菌药物的敏感性相符 充分:充分:包括适当且正确的给药剂量包括适当且正确的给药剂量,药物在,药物在感染部位的穿感染部位的穿透率,正确给药路径,必要时可采用联合用药透率,正确给药路径,必要时可采用联合用药ATS 指南推荐指南推荐 HAP 起始充分治疗起始充分治疗 三、三、HAP/VAP-肠杆菌科肠杆菌科-亚胺培南亚胺培南亚胺培南对多种亚胺培南对多种内酰胺酶高度稳定内
17、酰胺酶高度稳定2010 年浙医二院年浙医二院 ESBLs 检测情况检测情况SSBL(ESBLAmpC)发生率)发生率 医医 院院 ESBL(%) SSBL (%) 北京协和医院北京协和医院大肠大肠41.93.6 肺克肺克31.119.7北京大学北京大学3院院大肠大肠27.32.0 肺克肺克17.310.1广州中山广州中山 大肠大肠 40.310肺克肺克44.940多重耐药多重耐药(MDR)菌株检出率菌株检出率大肠埃希菌大肠埃希菌 (n=35)MDR(n=49)26.3% MDR产产ESBL菌株定义:至少对一种氨基糖苷类药物耐药或同时对氟喹诺酮类药物和甲氧苄啶菌株定义:至少对一种氨基糖苷类药物耐
18、药或同时对氟喹诺酮类药物和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑耐药磺胺甲噁唑耐药奇异变形杆菌奇异变形杆菌(n=8)肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(n=6)l产产ESBL肠杆菌对头孢菌素和单环肠杆菌对头孢菌素和单环-内酰胺类药物普遍耐药内酰胺类药物普遍耐药l其中部分菌株对氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类药物或甲氧苄啶其中部分菌株对氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类药物或甲氧苄啶/磺胺磺胺甲噁唑耐药甲噁唑耐药N=186产产ESBL肠杆菌对抗菌药物耐药,使血流感染患者未得到起始充分治疗,肠杆菌对抗菌药物耐药,使血流感染患者未得到起始充分治疗,从而增加了患者死亡风险从而增加了患者死亡风险Tumbarello M et al. Antim
19、icrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. MDR致病菌感染患者所占比例致病菌感染患者所占比例OR=4.17,PMIC 头孢菌素类头孢菌素类 60 % -70%青霉素类青霉素类 50% 碳青霉烯类碳青霉烯类 40%根据根据5000例患者的药代动力学资料和例患者的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的研究的MIC值值(由由Sentrydata 2002审核审核),采用蒙特卡罗,采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟法模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围(% t MIC)引起医院内
20、血行性感染的病原菌株中排除肠球菌引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌 Dana Maglio, Joseph L. Kuti, and David P. Nicolau. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-1042.对于杀菌效果反应的目标达成率对于杀菌效果反应的目标达成率(70% T MIC)亚胺培南亚胺培南0.5g q6h99.1%亚胺培南亚胺培南1g q8h98.0%美罗培南美罗培南1g q8h87.6%哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦4.5g q8h61.4%药代动力学研究药代动力学研究(N=5000)显示,亚胺培南杀菌的显示,亚胺培南杀菌的细菌学达标率
21、高达细菌学达标率高达 99%Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.Cmax = 最高血药浓度最高血药浓度;AUC8 =静脉输注后静脉输注后0-8小时的药时曲线下面积小时的药时曲线下面积亚胺培南亚胺培南1g美罗培南美罗培南 1gCmax (mg/L) 90.150.946.514.6AUC8 (mgh/L)20885.992.521.420例脓毒血症危重患者中,亚胺培南和美罗培南的药动学特性例脓毒血症危重患者中,亚胺培南和美罗培南的药动学特性 亚胺培南在亚胺培南在危重症患者中危重症患者中具有良好的药动学特性具有良好的
22、药动学特性药动学的差异也导致了药效学的不同药动学的差异也导致了药效学的不同体外研究显示,亚胺培南对铜绿杀菌速度快,体外研究显示,亚胺培南对铜绿杀菌速度快,1h杀菌活性达杀菌活性达98.2%1h杀菌活性杀菌活性(%)Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71. 一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究药物名称药物名称优点优点缺点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类 碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显
23、示,碳青霉烯类药物可用药经验显示,碳青霉烯类药物可用于用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗,鲍曼不动杆菌感染的治疗,杀菌活性强杀菌活性强 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌存在对碳青存在对碳青霉烯类耐药的菌株霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的舒巴坦及含舒巴坦的合剂合剂 舒巴坦为舒巴坦为-内酰胺酶抑制剂,对鲍内酰胺酶抑制剂,对鲍曼不动杆菌曼不动杆菌具有很好的体外敏感性,具有很好的体外敏感性,耐药菌株少耐药菌株少 含舒巴坦的合剂含舒巴坦的合剂(如氨苄西林如氨苄西林/舒巴坦、舒巴坦、头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦)可用于鲍曼不动杆可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗菌感染的治疗 舒巴坦合剂的抗菌活性主舒巴坦合剂的抗菌活性
24、主要来自舒巴坦,氨苄西林要来自舒巴坦,氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性巴坦的抗菌活性 对鲍曼不动杆菌对鲍曼不动杆菌杀菌活性杀菌活性不如碳青霉烯类强不如碳青霉烯类强1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339不动杆菌感染治疗:不动杆菌感染治疗:如果碳青霉烯敏感,则首选碳青霉烯如果碳青霉烯敏感,则首选碳青霉烯Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339二线用药二线用药CID 2010:51 (1 July)MDR 不动杆
25、菌的抗菌药治疗剂量不动杆菌的抗菌药治疗剂量 亚胺培南的每日剂量可以增加到亚胺培南的每日剂量可以增加到3-4克克/日日 舒巴坦的每日用量是舒巴坦的每日用量是6克克亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌 VAP 患者的临床治愈率达患者的临床治愈率达 57%-83%VAP:呼吸机相关性肺炎:呼吸机相关性肺炎临床治愈率临床治愈率(n=14)(n=63)1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339联合治疗联合治疗显著提高显著提高 MDR 致病菌感
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