灭菌和无菌制剂.ppt

关于灭菌与无菌制剂第一张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月2 第一节 概述2 2、灭菌法、灭菌法：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体与芽孢的方法或技术。基本概念：基本概念：1 1、灭灭菌菌：用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体与芽孢的手段。第二张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月33 3、无菌、无菌 在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。4 4、无菌操作法、无菌操作法 在整个操作过程中使产品避免被微生物污染的操作方法或控制技术。第三张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月45、防腐、防腐 用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。6、消毒、消毒 用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。第四张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月5一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类n灭菌制剂灭菌制剂 采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。n无菌制剂无菌制剂 采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。第五张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月6规定的无菌制剂注射剂：注射剂、输液、注射粉针等；注射剂：注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；植入型制剂：植入片等；植入型制剂：植入片等；创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。气雾剂等。手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。第六张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月7二、灭菌与无菌技术二、灭菌与无菌技术目的：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。第七张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月8灭菌法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法热灭菌法射线灭菌法过滤灭菌法气体灭菌法化学药剂灭菌法干热灭菌法湿热灭菌法第八张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月9（一）物理灭菌技术（一）物理灭菌技术n利用蛋白质和核酸遇热、射线不稳定的特利用蛋白质和核酸遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术。除去微生物的技术。u热灭菌法、射线灭菌法、过滤灭菌法、。第九张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月10（1 1）干热灭菌法干热灭菌法 在干燥环境中加热进行灭菌的技术。在干燥环境中加热进行灭菌的技术。1 1）火焰灭菌法：火焰灭菌法：n用火焰直接灼烧微生物达到灭菌的方法；n灭菌迅速、可靠、简便；n适合耐火材料的物品与用具的灭菌；n不适合药品的灭菌。1.1.热灭菌法热灭菌法第十张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月112 2）干热空气灭菌法干热空气灭菌法n用高温干热空气灭菌的方法；用高温干热空气灭菌的方法；n适合耐高温的玻璃和金属制品、不允许湿气穿透的油脂类、耐高温的粉末化学药品的灭菌；n不适合橡胶、塑料及大部分药品的灭菌；第十一张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月12n在干燥状态下热穿透力较差，而微生物的耐热性较强，须长时间受高热才能达到灭菌目的，因此干热空气灭菌法采用的温度比湿热干热空气灭菌法采用的温度比湿热灭菌法高。灭菌法高。n1601601701700 0C C（120min120min）1701701801800 0C C（60min60min）2502500 0C C（45min45min）n设备：设备：干热灭菌柜、隧道灭菌系统第十二张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月13干热灭菌柜第十三张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月14链条式隧道灭菌系统第十四张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月15（2 2）湿热灭菌法湿热灭菌法n用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。法。n蒸气潜热大，穿透力强，易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率比干热灭菌法高，是制剂生产中最常用的方法。u热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法。第十五张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月161 1）热压灭菌法热压灭菌法n用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法；用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法；n效果强、可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢；效果强、可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢；n适合耐高温、高压的所有药物制剂与用具；适合耐高温、高压的所有药物制剂与用具；n灭菌条件为：灭菌条件为：116116（67Kpa67Kpa），），40min40min；121121（97Kpa97Kpa）,30min,30min。第十六张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月17影响湿热灭菌的因素：影响湿热灭菌的因素：微微生生物物种种类类和和数数量量：细细菌菌种种类类、发发育育阶阶段段不不同同，其其耐耐热热、耐耐压的能力存在很大差异。细菌数量愈少，达到灭菌时间愈短。压的能力存在很大差异。细菌数量愈少，达到灭菌时间愈短。蒸蒸汽汽性性质质：蒸蒸汽汽分分饱饱和和蒸蒸汽汽、湿湿饱饱和和蒸蒸汽汽、过过热热蒸蒸汽汽。饱饱和和水水蒸蒸汽汽含含热热量量高高，穿穿透透力力强强，灭灭菌菌效效率率高高；湿湿饱饱和和蒸蒸气气含含有有水水滴滴，蒸蒸汽汽含含热热量量、穿穿透透力力下下降降，灭灭菌菌效效力力下下降降；过过热热蒸蒸气气温温度度超超过过饱饱和和蒸蒸汽，水分过少，相当于干热空气，灭菌效果差。汽，水分过少，相当于干热空气，灭菌效果差。第十七张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月18药品性质和灭菌时间：药品性质和灭菌时间：温度增高，药物分解反应速度增加，温度增高，药物分解反应速度增加，时间愈长，分解物质量越多。在能保证灭菌效果的前提下，应适当降低温时间愈长，分解物质量越多。在能保证灭菌效果的前提下，应适当降低温度或缩短时间度或缩短时间。其他：其他：npH值：中性环境耐受力强值：中性环境耐受力强碱性碱性酸性酸性n营养成分营养成分：第十八张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月19卧式热压灭菌柜高压蒸汽灭菌器第十九张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月202 2）流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法n常压下采用常压下采用1001000 0C C流通蒸气加热杀灭微生物流通蒸气加热杀灭微生物的方法；的方法；n30-60min；n适合消毒、不耐高热制剂的灭菌；n不能保证杀灭所有芽孢（非可靠灭菌法）。第二十张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月213 3）煮沸灭菌法煮沸灭菌法n将待灭菌物置于沸水中加热灭菌的方法；n30-60min；n效果差，常用于注射器、注射针等器皿消毒；n必要时加抑菌剂：三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等。第二十一张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月224 4）低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法n将待灭菌物置将待灭菌物置60-8060-800 0C C的水或流通蒸气中加的水或流通蒸气中加热热60min60min杀灭微生物繁殖体后，在室温置杀灭微生物繁殖体后，在室温置24h24h，让芽孢发育成繁殖体再加热灭菌，如此反，让芽孢发育成繁殖体再加热灭菌，如此反复多次，直至杀灭所有芽孢；复多次，直至杀灭所有芽孢；n适合不耐高温、热敏材料和制剂的灭菌；n费时、工效低、效果差，必要时加抑菌剂。第二十二张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月23（2 2）射线灭菌法射线灭菌法n采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。方法。1 1）辐射灭菌法辐射灭菌法n60Co、137Cs的射线，2.5104Gy；n适合热敏材料和制剂灭菌，不升温、穿透力强、灭菌效率高。设备贵、有危险性、可能降低某些药效或产生毒性物质。第二十三张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月242 2）微波灭菌法微波灭菌法n采用微波（采用微波（300MHz300MHz300kMHz300kMHz）照射产生的热量）照射产生的热量杀灭微生物和芽孢的方法；杀灭微生物和芽孢的方法；n适合液体、固体物料，且对固体有干燥作用；适合液体、固体物料，且对固体有干燥作用；n表里一致加热，低温、常压、高效、快速（表里一致加热，低温、常压、高效、快速（2-2-3min3min）、低能耗、无污染、易操作、易维护、）、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长（延长产品保质期长（延长1/31/3以上）；以上）；n机制：热效应（蛋白质变性）、非热效应（生机制：热效应（蛋白质变性）、非热效应（生物效应，干扰正常新陈代谢）。物效应，干扰正常新陈代谢）。第二十四张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月25工业微波炉第二十五张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月263 3）紫外线紫外线n用紫外线照射杀灭微生物和芽孢的方法；用紫外线照射杀灭微生物和芽孢的方法；n200300nm，最强254nm，表面灭菌；n核酸蛋白变性、产生臭氧；n适合照射物表面、无菌室空气、蒸馏水灭菌，不适合药物制剂灭菌；n存在危险性。第二十六张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月27（3 3）过滤灭菌法过滤灭菌法n采用过滤法除去微生物的方法；采用过滤法除去微生物的方法；n机械除菌方法（除菌过滤器），要求过滤效机械除菌方法（除菌过滤器），要求过滤效率高、滤材与滤液中成分不发生交换、易清率高、滤材与滤液中成分不发生交换、易清洗、操作方便等；洗、操作方便等；n适合对热不稳定药物制剂的灭菌；适合对热不稳定药物制剂的灭菌；n滤孔滤孔芽孢体积（芽孢体积（0.5m0.5m），常用），常用0.22m0.22m或或0.3m0.3m微孔滤膜和微孔滤膜和G6 6垂熔玻璃滤器。垂熔玻璃滤器。第二十七张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月28乙酸硝酸纤维微孔滤膜折叠滤芯垂熔玻璃滤器第二十八张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月29（二）（二）化学灭菌法化学灭菌法n用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。方法。n对微生物具有触杀作用的化学药品称杀菌剂杀菌剂，有气体型、液体型；n对繁殖体有效，对芽孢无效；n灭菌效果取决于微生物的种类、数量、物体表面光洁度或多孔性、杀菌剂的性质；n目的：减少微生物的数目，控制一定的无菌状态。第二十九张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月301 1、气体灭菌法气体灭菌法n采用气态杀菌剂进行灭菌的方法采用气态杀菌剂进行灭菌的方法；n环氧己烷、气态过氧化氢、甲醛、臭氧等；n适合环境消毒、不耐热器具、设备等；n不适合对产品质量有损害场合，注意残留杀菌剂与药物的相互作用。n常用：环氧己烷环氧己烷第三十张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月312 2、药液灭菌法药液灭菌法n采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法；采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法；n其它灭菌法的辅助措施；n适合皮肤、无菌器具和设备消毒；n75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或煤酚皂溶液等。第三十一张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月32（三）（三）无菌操作法无菌操作法n指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法；方法；n适合不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、止血海绵、创伤制剂等；n按此法制备的产品一般不再灭菌，耐热品可进行再灭菌；n灭菌的产品，其生产过程一般采用无菌操作。第三十二张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月331.1.无无菌菌操操作作室室的的灭灭菌菌 无无菌菌操操作作法法制制备备的的产产品品，最最后后一一般般不不再再灭灭菌菌，因此为防止操作过程中的污染，首先应对无菌操作室进行灭菌。因此为防止操作过程中的污染，首先应对无菌操作室进行灭菌。可用蒸气熏蒸，并结合紫外线灭菌的方法。可用蒸气熏蒸，并结合紫外线灭菌的方法。室内的用具、地面、墙面、台面等，应用药液消毒法消毒。室内的用具、地面、墙面、台面等，应用药液消毒法消毒。能能用用热热压压灭灭菌菌法法或或干干热热灭灭菌菌法法灭灭菌菌的的用用具具尽尽量量用用热热压压灭灭菌菌法法或或干干热热灭灭菌菌法灭菌。法灭菌。2 2 无菌操作无菌操作无无菌菌操操作作的的人人员员进进入入无无菌菌操操作作室室前前要要洗洗澡澡并并换换上上无无菌菌操操作作服服。用用具具、设设备备等等均应严格灭菌。无菌操作法制备的产品，一般要加入抑菌剂。均应严格灭菌。无菌操作法制备的产品，一般要加入抑菌剂。小量无菌产品的制备，可采用层流洁净工作台，也可在无菌操作柜内进行。小量无菌产品的制备，可采用层流洁净工作台，也可在无菌操作柜内进行。第三十三张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月34洁净工作台第三十四张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月35无菌操作室第三十五张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月36三、空气净化技术（一）（一）概述概述n空气净化空气净化是指以创造洁净空气为目的的空气调节措施，分工业净化和生物净化。n空气净化技术空气净化技术是指为达到某种净化要求所采用的净化方法。n工业净化工业净化是指除去空气中悬浮的尘埃粒子，以创造洁净的空气环境。第三十六张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月37n生物净化生物净化是指不仅除去空气中的尘埃粒子，而且要求除去微生物等，以创造洁净的空气环境。如制药工业、生物学实验室、医院手术室等。第三十七张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月38（二）（二）洁净室空气净化标准洁净室空气净化标准1、含尘浓度：单位体积（L）空气中所含粉尘的个数或毫克量。2、净化方法1）一般净化：以温度、湿度为指标，采用初 效过滤器；2）中等净化：温度、湿度、含尘量（0.15-0.25mg/m3，1.0m）为指标，采用初、中效二级过滤。第三十八张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月393）超级净化：除温度、湿度外，对含尘量 和尘埃粒子有严格要求，含尘量采用计 数浓度，必须经过初、中、高效过滤器 三级过滤才能满足要求。第三十九张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月40 3、洁净室的净化度标准洁净级别 尘粒数（粒/升）温度（0C）相邻级别 湿度%菌落数 粒径0.5m 室间压差100 3.5 110000 350 1826 正压 4060 3100000 3500 10100000 35000 /GMP标准标准第四十张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月41（三）浮尘浓度测定方法与无菌检查法（三）浮尘浓度测定方法与无菌检查法1、浮尘浓度测定方法n光散射式粒子计数法n滤膜显微镜计数法n光电比色计数法2、无菌检查法n直接接种法n薄膜过滤法第四十一张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月42第四十二张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月43（四）空气净化技术（四）空气净化技术空气过滤法过滤方式：表面过滤和深层过滤。空气过滤机理：拦截作用和吸附作用。影响空气过滤的主要因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。空气过滤器：板式、契式、袋式和折叠式。第四十三张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月44板式过滤器契式过滤器第四十四张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月45袋式过滤器折叠式过滤器第四十五张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月46（五）洁净室的设计（五）洁净室的设计生产区域：一般生产区、控制区生产区域：一般生产区、控制区(10(10万级万级)、洁净区洁净区(1(1万级万级)和无菌区和无菌区(100(100级级)。第四十六张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月47 第二节 注射剂一、概一、概 述述n注射剂是专供注入机体内的一种制剂。注射剂是专供注入机体内的一种制剂。n包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末等；n注射给药是最广泛的该药途径，对抢救用药尤为重要。第四十七张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月48（一）（一）注射剂的分类注射剂的分类n溶液型：水溶液、油溶液n混悬型：水难溶性或要求延效的药物n乳剂型：水不溶性药物n注射用无菌粉末：无菌操作、冻干第四十八张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月49（二）（二）给药途径给药途径n皮内注射（id）n皮下注射（sc）n肌肉注射（im）n静脉注射（iv）n脊柱腔注射n动脉内注射n其它：心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射、鞘内注射等。第四十九张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月50注射剂的给药途径 静脉注射(intravenous iv)肌内注射(intramuscular im)皮下注射(subcutaneous sc)皮内注射(intracutaneous ic)第五十张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月51（三）（三）注射剂的特点注射剂的特点n药效迅速，作用可靠n可用于不宜口服给药的患者n可用于不宜口服的药物n发挥局部定位作用n注射给药不方便，注射时疼痛n制造过程复杂，生产费用较大，价格较高第五十一张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月52（四）注射剂的质量要求（四）注射剂的质量要求一般质量要求一般质量要求:1 1、无菌：、无菌：不得含有任何活的微生物。不得含有任何活的微生物。2 2、无热原：、无热原：无热原是注射剂的重要质量指标，特别是供静脉及脊无热原是注射剂的重要质量指标，特别是供静脉及脊柱注射的制剂。柱注射的制剂。3 3、澄明度：、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。不得有肉眼可见的浑浊或异物。4 4、安全性：、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应，特别不引起对组织的刺激性和发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂必须经过必要的动物实验，以确保是非水溶剂及一些附加剂必须经过必要的动物实验，以确保安全。安全。第五十二张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月53 5 5、渗透压：渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近，、渗透压：渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近，输液要输液要求等渗、等张性。求等渗、等张性。6 6、pH:pH:一般控制在一般控制在4-94-9的范围内。的范围内。7 7、稳定性：、稳定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效。物理和化学稳定性，产品储存安全有效。8 8、降降压压物物质质：有有些些注注射射液液如如复复方方氨氨基基酸酸注注射射液液，其其降降压压物物质必须复合规定，质必须复合规定，确保用药安全。确保用药安全。在在注注射射液液生生产产过过程程中中常常常常遇遇到到的的问问题题是是澄澄明明度度、化化学稳定性学稳定性、无菌无菌及及热原热原等问题。等问题。第五十三张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月54二、注射剂的处方组成二、注射剂的处方组成（一）（一）注射用原料注射用原料n符合药典或国家药品标准n防止批间差异，需做小样试制并检验合格第五十四张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月55（二）注射用溶剂（二）注射用溶剂1 1、注射用水注射用水n注射用水：纯化水经蒸馏，可配制注射剂。注射用水：纯化水经蒸馏，可配制注射剂。n灭菌注射用水：灭菌，灭菌注射用水：灭菌，注射用无菌粉末的溶剂或注射液注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂的稀释剂n纯化水：原水经蒸馏、离子交换法、反渗透法或其它适纯化水：原水经蒸馏、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水。宜方法制得的供药用的水。可用于配制普通制剂的溶剂可用于配制普通制剂的溶剂和用于洗涤注射剂的容器和用于洗涤注射剂的容器第五十五张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月562 2、注射用油注射用油n植物油：麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油、桃仁油等n油酸乙酯：n苯甲酸苄酯：3 3、其它注射用非水溶剂其它注射用非水溶剂n乙醇、丙二醇、聚二乙醇、甘油、二甲基乙酰胺等第五十六张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月57（三）（三）注射剂主要附加剂注射剂主要附加剂n增加药物的理化稳定性增加药物的理化稳定性n增加主药的溶解度增加主药的溶解度n抑制微生物生长，特别是多剂量注射剂抑制微生物生长，特别是多剂量注射剂n减轻疼痛或对组织的刺激性减轻疼痛或对组织的刺激性n常用：常用：pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧化剂等。抑菌剂、抗氧化剂等。第五十七张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月58（四）（四）注射剂的等渗与等张调节注射剂的等渗与等张调节1 1 定义定义 等等渗渗溶溶液液：系系指指与与血血浆浆渗渗透透压压相相等等的的溶溶液液，属属于于物理化学概念。物理化学概念。等等张张溶溶液液：系系指指渗渗透透压压与与红红细细胞胞膜膜张张力力相相等等的的溶溶液，属于生物学概念。液，属于生物学概念。第五十八张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月59（二）（二）渗透压的测定与调节渗透压的测定与调节溶液中质点数相等者为等渗。溶液中质点数相等者为等渗。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。常用的渗透压调节方法：常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法冰点降低数据法和和氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法。第五十九张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月60(1)(1)冰点降低数据法冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为一般情况下，血浆冰点值为-0.52-0.52，根据物理化学原理，任，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到何溶液的冰点降到-0.52-0.52，即与血浆等渗。，即与血浆等渗。W=(0.52-a)/b W=(0.52-a)/b 式中，式中，W W为配制为配制100ml100ml等渗溶液需加入等渗调节剂的含量；等渗溶液需加入等渗调节剂的含量；a a为药物溶液的冰点下降度数；为药物溶液的冰点下降度数；b b为用以调节的等渗剂为用以调节的等渗剂1%1%溶液的冰点下降度数。溶液的冰点下降度数。第六十张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月61例：例：配制配制2%2%的盐酸普鲁卡因溶液的盐酸普鲁卡因溶液100ml100ml，用氯化钠调节等渗，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。求所需氯化钠的加入量。查表可知，查表可知，2%2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0.122=0.24a=0.122=0.24；1%1%氯化钠溶液的冰点下降度数氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58b=0.58，代入上式得：，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48 W=(0.52-0.24)/0.58=0.48 即即配配制制2%2%的的盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因溶溶液液100ml100ml，需需加加入入氯氯化化钠钠0.48g0.48g调调节等渗。节等渗。第六十一张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月62(2)(2)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 n系指与系指与1g1g药物呈等渗的氯化钠质量。药物呈等渗的氯化钠质量。n 例例 配制配制2%2%的盐酸麻黄碱溶液的盐酸麻黄碱溶液200ml200ml，欲使其等渗，求，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。需加入的氯化钠或葡萄糖的量。查表可知，查表可知，1g1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.280.28；无水葡；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量萄糖的氯化钠等渗当量0.180.18，则：，则：氯化钠的量氯化钠的量=0.92-2=0.92-22000.28=0.68g 2000.28=0.68g 葡萄糖的量葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g,=0.68/0.18=3.78g,或或=(5%/0.9%)0.68=3.78g=(5%/0.9%)0.68=3.78g n 即配制即配制2%2%的的盐酸麻黄碱溶液的的盐酸麻黄碱溶液200ml200ml，需加入氯化钠，需加入氯化钠0.68g0.68g或无水葡萄糖或无水葡萄糖3.78g3.78g调节等渗。调节等渗。第六十二张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月63(3)(3)等张调节等张调节n在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。不会发生溶血。n等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。n在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行液，为了安全用药，亦应进行溶血试验溶血试验，必要，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。第六十三张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月64 第三节 注射剂的制备一、注射剂的制备工艺流程一、注射剂的制备工艺流程n原辅料与容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等。第六十四张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月65二、注射用水的质量要求及制备二、注射用水的质量要求及制备（一）（一）注射用水的质量要求注射用水的质量要求n蒸馏水或去离子水蒸馏（重蒸水）n氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等符合规定npH为5.0-7.0，氨不超过0.00002%，热原符合规定，制备后12h内使用。第六十五张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月66（二）（二）注射用水的制备注射用水的制备n原水处理蒸馏自来水细过滤器电渗析或反渗透阳离子交换脱气塔阴离子交换混合树脂多效或气压蒸馏水机热贮水器（800C）注射用水第六十六张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月67三三 热原热原1 1 热原的定义及组成热原的定义及组成n 热原（热原（pyrogenspyrogens）：注射后能引起人体致热反应的物质。：注射后能引起人体致热反应的物质。n 产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。病毒。n组成：是微生物产生的内毒素，为磷脂、脂多糖和蛋白质的复合组成：是微生物产生的内毒素，为磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物。大致可认为热原内毒素脂多糖。分子量一般为物。大致可认为热原内毒素脂多糖。分子量一般为1 1 10106 6左右。左右。n 致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至有时体温可升至4040，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。第六十七张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月68第六十八张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月69 2 2 热原的性质热原的性质n(1)(1)耐耐热热性性 601h601h无无影影响响，100100不不降降解解，180318034h4h、20060min20060min、25030-45min25030-45min或或6501min6501min可可使使热热原原彻彻底底破破坏坏。在在通通常常注注射射剂剂的的热热压压灭灭菌菌中热原不易被破坏。中热原不易被破坏。n(2)(2)滤过性滤过性 体积体积1 15nm5nm之间，一般滤器均可通过，之间，一般滤器均可通过，但活性炭可以吸附热原但活性炭可以吸附热原。n(3)(3)水溶性水溶性 磷脂结构上连接多糖，能溶于水磷脂结构上连接多糖，能溶于水n(4)(4)不不挥挥发发性性 热热原原本本身身不不挥挥发发，但但在在蒸蒸馏馏时时，可可随随水水蒸蒸汽汽雾雾滴滴带带入入蒸蒸馏馏水。水。n(5)(5)其它其它 能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、超声波破坏。能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、超声波破坏。第六十九张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月703 3 热原的主要污染途径热原的主要污染途径注射用水：注射用水：污染热原的主要途径。污染热原的主要途径。原辅料原辅料容器、用具、管道与设备容器、用具、管道与设备制备过程与生产环境：制备过程与生产环境：输液器具输液器具第七十张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月71 4 4 除去热原的方法除去热原的方法高温法：高温法：250250，30min30min以上。以上。酸碱法：酸碱法：重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。吸附法：吸附法：药用活性碳用量药用活性碳用量0.05-0.5%(w/v)0.05-0.5%(w/v)。离离子子交交换换：10%10%的的#301#301弱弱碱碱性性阴阴离离子子交交换换树树脂脂和和8%8%#122#122弱弱酸酸性性阳阳离离子子交交换树脂，除去丙球注射液中热原。换树脂，除去丙球注射液中热原。凝胶过滤法：凝胶过滤法：二乙氨基乙基葡聚糖凝胶二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛分子筛)。反渗透法反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原。：通过三醋酸纤维膜除去热原。超滤法超滤法：3.03.015nm15nm超滤膜。超滤膜。其其他他方方法法：如如二二次次以以上上湿湿热热灭灭菌菌，或或适适当当提提高高灭灭菌菌温温度度和和时时间间，以以及及微波等。微波等。第七十一张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月725 5 热原的检查方法热原的检查方法 家家兔兔法法：为为经经典典检检查查方方法法。家家兔兔对对热热原原的的反反应应与与人人相同。相同。鲎鲎试试剂剂法法：为为内内毒毒素素的的体体外外检检查查法法。较较家家兔兔法法灵灵敏敏，但但对对革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌以以外外的的内内毒毒素素不不够够灵灵敏敏，尚尚不不能能完完全全取取代代家家兔兔法法。第七十二张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月73四、注射剂的制备四、注射剂的制备（一）（一）原辅料的准备原辅料的准备n符合符合中国药典中国药典中杂质与含量限度中杂质与含量限度n在大生产前小样试制，检验合格方可使用在大生产前小样试制，检验合格方可使用n加强质量控制和检验、安全性试验加强质量控制和检验、安全性试验n正确计算原（辅）料用量正确计算原（辅）料用量第七十三张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月74（二）注射容器的处理1 1、容容器器的的种种类类与与数数量量 注注射射剂剂的的容容器器一一般般指指硬硬质质中中性性玻玻璃璃制制成成的的安安瓿瓿，式式样样有有曲曲径径安安瓿瓿和和粉粉末末安安瓿瓿。体体积积有有1 1、2 2、5 5、1010、20ml20ml几种规格。除安瓿外，还有塑料容器。几种规格。除安瓿外，还有塑料容器。2 2、安瓿的质量与注射剂稳定性的关系、安瓿的质量与注射剂稳定性的关系 要要求求：无无色色透透明明；低低的的膨膨胀胀系系数数和和优优良良的的耐耐热热性性；熔熔点点低低，便便于于熔熔封封；不不得得有有气气泡泡，麻麻点点及及砂砂粒粒；物物理理稳稳定定性性好好，可可耐耐受受高高压压灭灭菌菌的的高高压压；化化学学稳稳定定性性好好，不不与与注注射射液液发发生生物物质交换。质交换。第七十四张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月75第七十五张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月76n目前常用的有三种玻璃：目前常用的有三种玻璃：n中性玻璃，为中性玻璃，为低硼硅酸盐玻璃低硼硅酸盐玻璃，可作为，可作为pHpH中性或弱酸性注中性或弱酸性注射剂的容器，如葡萄糖注射液、注射用水等；射剂的容器，如葡萄糖注射液、注射用水等；n含钡玻璃含钡玻璃，耐碱性好，可作为碱性注射剂的容器，如磺，耐碱性好，可作为碱性注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液；胺嘧啶钠注射液；n含锆玻璃含锆玻璃，化学稳定性好，耐酸、碱，可用于各种注射，化学稳定性好，耐酸、碱，可用于各种注射液。液。第七十六张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月773 3 安瓿的质量检查安瓿的质量检查 4 4 安瓿的切割与圆口安瓿的切割与圆口 5 5 安安瓿瓿的的洗洗涤涤 一一般般采采用用先先蒸蒸瓶瓶后后洗洗涤涤的的方方法法。蒸蒸瓶瓶的的目目的的是是使使安安瓿瓿容容易易洗洗涤涤干干净净，并并增增加加安安瓿瓿的的化化学学稳稳定定性性。安安瓿瓿的的洗洗涤涤采采用用甩甩水水洗洗涤涤法法和和加加压压喷射气水洗涤法。喷射气水洗涤法。6 6 安安瓿瓿的的干干燥燥与与灭灭菌菌 干干燥燥条条件件一一般般1201201402h1402h，或或170170180180干干热热灭灭菌菌1h1h以以上上，或或隧隧道道式式红红外外线线烘烘箱箱，20020min20020min。灭灭菌菌好好的的安安瓿瓿应应有有洁洁净净空空气保护，存放时间不超过气保护，存放时间不超过24h24h。第七十七张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月78安瓿熔封机第七十八张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月79（三）注射液的配制与过滤（三）注射液的配制与过滤n原原料料质质量量好好时时，可可采采用用稀稀配配法法。即即将将原原料料加加入入所需的溶剂中一次配成所需浓度的方法。所需的溶剂中一次配成所需浓度的方法。n原原料料杂杂质质含含量量高高时时，应应采采用用浓浓配配法法，即即全全部部原原料料加加入入部部分分溶溶剂剂中中配配成成浓浓溶溶液液，加加热热过过滤滤，必必要要时时可可冷冷藏藏后后过过滤滤，然然后后稀稀释释至至所需的浓度。所需的浓度。第七十九张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月80注射液的滤过注射液的滤过滤滤过过的的目目的的有有时时是是为为了了滤滤除除溶溶液液中中不不溶溶性性杂杂质质，得得到到澄澄清清液液体体；有有时时是是为为了了得得到到固固体体沉沉淀淀物物或或结结晶，而弃去滤过液。晶，而弃去滤过液。注注射射液液的的滤滤过过装装置置 高高位位静静压压滤滤过过装装置置；减减压滤过装置；压滤过装置；加压滤过装置。加压滤过装置。第八十张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月81（四）注射液的灌封（四）注射液的灌封 注注射射液液的的灌灌封封包包括括灌灌装装和和封封口口两两步步，应应在在同同一一室室内内进进行行。灌灌装装后后立立即即封封口口，防防止止污污染染。灌灌封封室室为为灭灭菌菌制制剂剂制制备备的的关关键键地地区区，要要求求洁洁净度达净度达100100级。级。第八十一张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月82（五）（五）注射液的灭菌与检漏注射液的灭菌与检漏 1 1 灭灭菌菌 凡凡耐耐热热的的产产品品，宜宜采采用用11530min11530min灭灭菌菌。对对热热不不稳稳定定及及在在较较好好避避菌菌条条件件下下生生产产的的注注射射剂剂，一一般般1 15ml5ml安安瓿瓿可可用用流流通通蒸蒸气气灭灭菌菌10030min 10030min，101020ml20ml安瓿使用流通蒸气灭菌安瓿使用流通蒸气灭菌10045min10045min。2 2 检检漏漏 去去除除漏漏气气和和有有裂裂缝缝的的安安瓿瓿。可可用用灭灭菌菌检漏两用灭菌器。检漏两用灭菌器。第八十二张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月83五、注射剂的质量检查五、注射剂的质量检查1、可见异物2、不溶性微粒3、热原检查4、无菌检查5、其它：降压物质、异常毒性、pH、刺激 性、过敏试验、抽针试验等第八十三张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月84举例：n Vc注射液 n 处方：维生素C(主药)104g n EDTA-2Na(络合剂)0.05g n 碳酸氢钠(pH调节剂)49.0g n 亚硫酸钠(抗氧剂)2.0g n 注射用水 加至 1000ml n 制备：80注射用水通二氧化碳碳酸氢钠EDTA-2Na、亚硫酸钠维生素CpH6.0-6.2注射用水全量过滤通二氧化碳灌封100,15min流通蒸气灭菌。第八十四张，PPT共一百一十页，创作于2022年6月85第四节 输液（infusion solution）n由静脉滴注输入体内的大剂量（由静脉滴注输入体内的大剂量（100ml100ml以上）以上）注射液。注射液。n玻璃、塑料瓶或袋，玻璃、塑料瓶或袋，不含防腐剂、抑菌剂不含防腐剂