第50届EASD年会四大获奖演讲之精彩荟萃.ppt

聚焦第50届EASD年会,四大获奖演讲之精彩荟萃,奥地利·维也纳,2014年9月15-19日,审批号：252.701,022,聚焦第50届EASD年会,四大获奖演讲之精彩荟萃,1. 第46届Claude Bernard获奖演讲 Prof. Domenico Accili,2. 第29届Camillo Golgi获奖演讲 Prof. Solomon Tesfaye,3. 第8届Albert Renold获奖演讲 Dr. Steven Kahn,4. 第49届Minkowski获奖演讲 Prof. Anna L. Gloyn,第46届Claude Bernard获奖演讲,第46届Claude Bernard奖得主：美国的Domenico Accili教授,Domenico Accili教授，毕业于罗马大学，1999年在哥伦比亚大学任教，现任美国哥伦比亚大学长老会医院主治医师，哥伦比亚大学医学院糖尿病研究中心主任，Russell Berrie基金会糖尿病教授。他的研究方向主要为糖尿病发病机理、胰岛素作用的综合生理学以及胰岛细胞衰亡机制。他最著名的是对调节不同病理生理过程(如肝脏葡萄糖生成、食物摄取、内分泌细胞分化和细胞功能)的DNA结合蛋白的鉴定。作为多家编委会成员之一，他还致力于学术界、政府部门和行业中的小组顾问，同时也是美国内科医师协会和美国临床研究学会的成员。他的工作受到美国国立卫生研究院(NIH)、美国糖尿病协会(ADA)、Russell Berrie基金会、Brehm联盟和JPB基金会的大力支持。,背景介绍,研究成果,糖尿病生物学新纪元,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678Prof. Domenico Accili. The new biology of diabetes. Oral Presentation #1336http:/www.easd.org/images/easdwebfiles/annualmeeting/50thmeeting/flipbook/Programme%202014.html,2型糖尿病生物学新纪元,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678Prof. Domenico Accili. The new biology of diabetes. Oral Presentation #1336,胰岛素通过抑制Foxo的作用，减少肝脏葡萄糖生成,Foxo，转录调节因子；G-6-p，6-磷酸葡萄糖；G-6-pase，葡萄糖-6-磷酸酶Irs，胰岛素受体底物；Pi-3-kinase，肌醇磷脂-3-激酶；Akt，一种蛋白激酶,Foxo通过作用于葡萄糖-6-磷酸酶，控制肝脏葡萄糖的生成，而胰岛素对Foxo具有抑制作用,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678Prof. Domenico Accili. The new biology of diabetes. Oral Presentation #1336,Foxo的生物特性：揭开胰岛素发挥作用的“谜团”,食欲/能效性,肝脏葡萄糖和脂质代谢,肠内分泌祖细胞分化,动脉粥样化形成/内皮功能,细胞保护/胰岛素分泌,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678Prof. Domenico Accili. The new biology of diabetes. Oral Presentation #1336,对12-羟化酶和Foxo的双重抑制具有降低甘油三酯和血糖水平的潜在作用,VLDL-TG，极低密度脂蛋白-甘油三酯；HGP，肝脏葡萄糖生成,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678Prof. Domenico Accili. The new biology of diabetes. Oral Presentation #1336,糖尿病进程中细胞Foxo1活性的变化,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678Prof. Domenico Accili. The new biology of diabetes. Oral Presentation #1336,Foxo，转录调节因子；Ins，胰岛素；M = “merge”，融合荧光蛋白(反映胰岛素免疫反应性),当血糖高于正常水平时Foxo1的活性增强，当出现严重高血糖时Foxo1的活性减弱,高血糖诱导Foxo缺失，改变细胞的代谢，影响胰岛素的分泌,Foxo对胰岛素分泌的作用模型,高血糖诱导的Foxo缺失改变细胞的代谢灵活性,Lc-FA，长链脂肪酸；NADPH，还原型辅酶；NADH，还原型辅酶,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678Prof. Domenico Accili. The new biology of diabetes. Oral Presentation #1336,糖尿病的发生源于细胞的去分化，而非细胞凋亡,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678Prof. Domenico Accili. The new biology of diabetes. Oral Presentation #1336,Gfp，绿色荧光蛋白；WT，野生型(基因未改造)；IKO，基因敲除模型,2型糖尿病患者的细胞去分化数量增加,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678Prof. Domenico Accili. The new biology of diabetes. Oral Presentation #1336,Syn，突触素(一种神经内分泌标志物)；Gcg，胰高血糖素(胰岛细胞分泌)；Ssn，生长抑素(胰岛细胞分泌)；Pp，胰多肽(胰岛PP细胞分泌)；islet，胰岛；dediff，去分化胰岛细胞,研究发现部分胃肠道内分泌祖细胞能够转化为有胰岛素分泌功能的细胞,人体Gutoids细胞抑制Foxo1后成为具有胰岛素分泌功能的细胞,具有能够分泌胰岛素的肠道细胞的小鼠糖尿病自然恢复,STZ，链脲佐菌素；Sac，高渗氯化钠注射液,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678Prof. Domenico Accili. The new biology of diabetes. Oral Presentation #1336,小结,大部分胰岛素抵抗患者并未发展为2型糖尿病，可能是由于其细胞功能正常细胞衰竭的主要原因是细胞去分化，而不是细胞凋亡去分化的细胞倾向于转变为非内分泌细胞，代谢不灵活性是细胞去分化的先兆细胞功能衰退是部分可逆的，2型糖尿病的治疗应以恢复细胞分化为目标研究发现部分胃肠道内分泌祖细胞能够转化为有胰岛素分泌功能的细胞,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678Prof. Domenico Accili. The new biology of diabetes. Oral Presentation #1336,第29届Camillo Golgi获奖演讲,第29届Camillo Golgi奖得主：英国Solomon Tesfaye教授,Solomon Tesfaye教授，现任英国谢菲尔德大学及谢菲尔德大学附属教学医院糖尿病与内分泌科学术主任，对糖尿病周围神经病变(DPN)有深入的研究。受到英国糖尿病协会(diabetes UK)和青少年糖尿病基金会(JDRF)的支持，他的团队发现糖尿病神经病变患者存在脊髓萎缩，并通过磁共振成像发现其大脑存在神经病变(丘脑神经功能障碍)，通过磁共振灌注成像发现痛性神经病变患者存在丘脑血流增加和躯体感觉皮质周围灰质体积减少，这一发现为DPN新治疗方法和进一步研究提供一个全新的方向。,背景介绍,研究成果,糖尿病神经病变：一场伴随泪水、激情、思考模式转变的旅程,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/19120Prof. Solomon Tesfaye. Diabetic neuropathy: a journey with tears, passion, new insights and a paradigm shift. Oral Presentation #1337http:/www.easd.org/images/easdwebfiles/annualmeeting/50thmeeting/flipbook/Programme%202014.html,糖尿病并发症糖尿病周围神经病变,DPN是患者截肢的最大危险因素 ；痛性糖尿病神经病变是多数糖尿病患者致残的原因之一,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/19120Prof. Solomon Tesfaye. Diabetic neuropathy: a journey with tears, passion, new insights and a paradigm shift. Oral Presentation #1337,DPN在糖尿病前期和糖尿病患者中的发病率,Bongaerts BW, et al. Diabetes Care. 2012 Sep;35(9):1891-3.,NGT(n=577),i-IFG(n=55),i-IGT(n=183),IFG+IGT(n=46),未经诊断糖尿病(n=62),经诊断糖尿病(n=177),DSPN发病率(%),MONICA/KORA Augsburg F4 调查研究(患者年龄61-82岁，n=1100),NGT，糖耐量正常；IFG，空腹血糖受损；IGT，糖耐量受损；i-IFG，单纯空腹血糖受损；i-IGT，单纯糖耐量受损；DSPN，远端对称性多神经病变，定义为双边足部震动和/或压力感知受损,痛性糖尿病周围神经病变对患者的多重影响,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/19120Prof. Solomon Tesfaye. Diabetic neuropathy: a journey with tears, passion, new insights and a paradigm shift. Oral Presentation #1337,一种新型POCD(DPN检测仪)检测DPN的可信度,Lee JA, et al. PLoS One. 2014 Jan 22;9(1):e86515.,POCD，新型点护理装置,保持患者姿势，清洗待检测区域,打开开关，放入生物传感器，应用凝胶,放好装置，检测10-15秒,读出读数,灵敏度,1-特异性,“DPN检测仪显示出良好的可信度和准确度”,静息态fMRI显示痛性DN患者的默认模型连接被破坏,连接增加：前扣带皮层内侧前额叶皮层内侧颞回和楔前叶连接减少：后扣带皮层,TFCE群水平P0.001,内侧前额叶皮质(-6, 34, -16),后扣带皮层(-14, -30, 32),楔前叶(14, -58, 36),http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/19120Prof. Solomon Tesfaye. Diabetic neuropathy: a journey with tears, passion, new insights and a paradigm shift. Oral Presentation #1337,糖尿病神经病变的治疗,代谢控制和生活方式干预,疾病修饰治疗,治疗疼痛的药物,MDT措施,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/19120Prof. Solomon Tesfaye. Diabetic neuropathy: a journey with tears, passion, new insights and a paradigm shift. Oral Presentation #1337,MDT，多学科综合治疗,小结,DPN在糖尿病前期和糖尿病患者中的发病率高痛性糖尿病周围神经病变对患者具有多重影响，同时无痛性糖尿病神经病变也不容忽视！新型DPN检测仪显示出良好的可信度和准确度，需进一步开展使用POCD预测新发DN的前瞻性研究功能磁共振也可用于对痛性神经病变的检测T1DM患者的DN可通过血糖控制进行缓解，而T2DM患者则不可，可能原因是T2DM患者神经病变过程出现较早，因此生活方式干预、代谢控制和潜在疾病修饰药物等治疗措施需及早进行,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/19120Prof. Solomon Tesfaye. Diabetic neuropathy: a journey with tears, passion, new insights and a paradigm shift. Oral Presentation #1337,第8届Albert Renold获奖演讲,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18343Dr. Steven Kahn. The beta cell in type 2 diabetes: lessons starting at the bedside. Oral Presentation #1338,第7届Albert Renold奖得主：Dr. Steven Kahn教授,Steven Kahn在南非开普敦大学获得他的医学学位，他现在是弗吉尼亚州普吉特海湾医保系统代谢科、内分泌科及营养科和西雅图华盛顿大学的一名医学教授，并且指导华盛顿大学的糖尿病研究中心。他的研究内容包括细胞在2型糖尿病和前驱糖尿病的发病机制和治疗中的作用。他完成了一项多中心临床试验，此试验旨在研究细胞在有加重风险的糖尿病患者中的作用特点，之后他又做了大量的基础研究来检测淀粉样蛋白在2型糖尿病患者细胞功能丧失中的作用。他曾是几个编辑委员会的成员也是临床代谢和内分泌杂志的副主编，并被选举为美国临床研究学会和内科协会的会员。由于大量的研究工作，他获得了许多奖项，包括诺华年轻糖尿病研究者奖、美国糖尿病协会杰出临床科学家奖和内分泌社会临床研究者奖等。此外，出于对他指导年轻科学研究者的肯定。还获得了Robert h. Williams-Rachmiel Levine奖。,背景介绍,研究成果,2型糖尿病的细胞：始于临床实践的经验教训,T2DM高风险人群的胰岛细胞功能下降,由于胰岛素敏感性发生改变，细胞通过增加胰岛素的分泌来维持正常糖耐量在胰岛素抵抗的条件下，若细胞不能增加胰岛素分泌，将导致高血糖的发生缺乏细胞的调节，血糖将会升高并超过正常水平,Josep Vidal, Steven E. Kahn. Regulation of Insulin Secretion in Vivo. Genetics of Diabetes Mellitus. Endocrine Updates Volume 10, 2001, pp 109-131.,胰岛素敏感指数(Si×10-5 min-1/pM),葡萄糖刺激性下的AIR(pM),在不同种族中，糖尿病前期和糖尿病人群的胰岛素效应减弱,NGT，糖耐量正常；IFG，空腹血糖受损；IGT，糖耐量异常,NGT,IFG/IGT,糖尿病,I30/G30(pmol/mmol),Jensen CC, et al. Diabetes. 2002 Jul;51(7):2170-8.,在不同种族中，糖尿病前期和糖尿病人群的细胞功能下降,Jensen CC, et al. Diabetes. 2002 Jul;51(7):2170-8.,(I30/G30)/HOMA-IR(1/mmol2),在不同种族中，糖代谢受损和糖尿病人群均存在胰岛素效应减弱；对于无论是糖代谢受损还是糖尿病，不同种族人群的细胞功能下降程度都相似,NGT，糖耐量正常；IFG，空腹血糖受损；IGT，糖耐量异常,NGT,IFG/IGT,糖尿病,不同种族T2DM患者的风险等位基因相似,Waters KM, et al. PLoS Genet. 2010 Aug;6(8):e1001078.,ADOPT研究：血糖治疗控制不佳的T2DM患者，细胞功能明显下降,T2DM患者持续的血糖控制不佳是细胞功能进行性减退的结果；稳定改善细胞功能的措施能够延缓T2DM高血糖的进展，恢复正常的糖代谢能够降低糖尿病的发生风险,Kahn SE, et al. Diabetes. 2011 May;60(5):1552-60.,DPPOS研究：强化血糖控制能够减缓细胞的功能受损，延迟T2DM的疾病进程,糖尿病累积发生率(%),在DPP中从未达到过正常糖耐量,在DPP中达到过正常糖耐量,在DPPOS中的随访时间(年),Perreault L, et al. lancet. 2012;397:2243-2251.,T2DM患者的细胞数量明显减少,Rahier J, et al. Diabetes Obes Metab. 2008 Nov;10 Suppl 4:32-42.,健康受试者(n=52),T2DM患者(n=57),细胞数量(g),Jurgens CA, et al. Am J Pathol. 2011 Jun;178(6):2632-40.,细胞凋亡与淀粉样蛋白严重程度增加呈正相关,细胞面积减少与淀粉样蛋白严重程度增加呈负相关,胰岛淀粉样蛋白沉积与细胞的减少与凋亡相关,人体和小鼠体内的胰岛淀粉样蛋白正常 vs. T2DM,人体,小鼠,正常,T2DM,未进行基因改造,进行hIAPP基因改造,红色区域代表胰岛素绿色区域代表淀粉样蛋白hIAPP:人胰岛淀粉样多肽,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18343Dr. Steven Kahn. The beta cell in type 2 diabetes: lessons starting at the bedside. Oral Presentation #1338,胰岛淀粉样蛋白诱导细胞凋亡的应激机制,胰岛淀粉样蛋白是引起T2DM患者细胞凋亡的原因之一胰岛淀粉样蛋白诱导的细胞凋亡主要来自于氧化应激和炎症应激胰岛淀粉样蛋白诱导细胞凋亡的应激机制包括：氧化应激炎症应激内质网应激,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18343Dr. Steven Kahn. The beta cell in type 2 diabetes: lessons starting at the bedside. Oral Presentation #1338,淀粉样蛋白增加hIAPP基因改造小鼠胰岛中的趋化因子、巨噬细胞和炎症标志物水平,Meier DT, et al. Diabetologia. 2014;57:1884-1888.,淀粉样蛋白和胰岛炎症在细胞功能障碍和数量减少的T2DM患者中的作用模式,细胞,IAPP,Amyloid,巨噬细胞,人胰岛淀粉样多肽,淀粉样蛋白,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/18343Dr. Steven Kahn. The beta cell in type 2 diabetes: lessons starting at the bedside. Oral Presentation #1338,小结,对于无论是糖代谢受损还是糖尿病，不同种族人群的细胞功能均出现下降，程度相似T2DM患者的细胞数量明显减少，胰岛淀粉样蛋白沉积与细胞的减少和凋亡以及功能障碍相关强化血糖控制能够减缓细胞的功能受损，延迟T2DM的疾病进程逆转或提前预防细胞功能减退是未来治疗2型糖尿病的方向,第49届Minkowski获奖演讲,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/19153Prof. Anna L. Gloyn. Unravelling causal mechanisms in diabetes predisposition. Oral Presentation #1393,第7届明可夫斯基奖得主：英国的Anna L. Gloyn教授,Anna Gloyn现在是一名惠康基金会的基础和生物科学高级研究员以及牛津大学糖尿病内分泌和代谢中心的研究讲师。她一直专注于研究引起糖尿病风险升高或与其相关的自然突变，她的研究描述了一个新生儿糖尿病的新原因，这完全改变了这种情况下的糖尿病治疗方法，同时她最近对生物标志物HNF1A-MODY的研究提供了患者进行基因诊断的有效方式。Anna用人类基因组学阐明了细胞生长和代谢的相关通路的相互作用。最近她和各国学者共同努力去阐明和2型糖尿病风险及其代谢特性相关的遗传变异的分子机制。Anna 在牛津大学Robert Turner教授的管理下获得了博士学位，在Adew Hattersley、Sian Ellard和Franz Matschinsky教授的指导下完成了博士后学位，在2004年回到牛津建立了基础和临床科学研究组。她的研究被国内外广泛认可获得了很多奖项包括，欧洲协会的糖尿病研究后起之秀奖和糖尿病劳伦斯演讲者。,背景介绍,研究成果,揭开糖尿病发病机制的因果关系,人类基因组学在寻求有效治疗药物方面具有重要意义,人类基因组的发现单基因糖尿病全基因组关联研究基因组序列,疾病机制分子机制对生理通路的影响,临床应用有效性治疗患者分层生物标记,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/19153Prof. Anna L. Gloyn. Unravelling causal mechanisms in diabetes predisposition. Oral Presentation #1393,人类基因组应用实例：磺脲类药物用于胰岛细胞KATP通道基因突变的儿童糖尿病患者,KCNJ11基因,磺脲类药物,KATP通道,胰岛细胞,磺脲类药物,升高的Ca2+,葡萄糖,胰岛素,胰岛细胞,新陈代谢,葡糖激酶,6-磷酸葡萄糖,升高的ATP降低的MgADP,Gloyn, et al. New England J. 2004,G6PC2/ABCB11 基因座可以影响葡萄糖代谢,G6PC2/ABCB11 基因座,DNA,G6PC2,ABCB11,非编码区多态性,Bouatia N, et al. science. 2004Chen, et al. JCI. 2008,胰岛G6PC2蛋白的减少能够降低患者空腹血糖水平,33000个非糖尿病受试者,细胞质基质,N端,C端,内质网内腔,内质网内腔,Y207S,Y219L,H177Y,P<5×10-7,以微管蛋白为标准的胰岛G6PC2蛋白表达,EV WT H277Y Y207S Y219L,胰岛细胞株INS-1E,细胞,K+ATP通道,Ca+通道,膜去极化,ATP/ADP,葡萄糖,G6P,GCK,G6PC2,Pi,G6P,葡萄糖,Pi,G6P,G6PT,内质网内腔,细胞质,Ca+,Ca+,胰岛素颗粒胞吐作用,G6PC2= 葡萄糖,Anubha M, et al. on behalf of the GoT2D/T2D consortia,基因改造位点WT：未改造,胰岛是2型糖尿病发病机理的核心,2型糖尿病的多数风险变量通过胰岛功能紊乱起作用,抵抗性,敏感性,胰岛素抵抗,细胞功能,更差,更好,健康对照,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/19153Prof. Anna L. Gloyn. Unravelling causal mechanisms in diabetes predisposition. Oral Presentation #1393,2型糖尿病风险,ZMIZ1基因表达,Log-10，P值,重结合率,染色体10上的位置(Mb),表达的数量性状基因座,胰岛调节注释,rs12571751,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/19153Prof. Anna L. Gloyn. Unravelling causal mechanisms in diabetes predisposition. Oral Presentation #1393,ZMIZ1基因表达改变胰岛素的胞吐作用,胞吐作用,胰岛素,健康胰岛,2型糖尿病患者胰岛,胞吐作用(fF/pF),GFP ZMIZ1,对照 siZMIZ1,2型糖尿病患者胰岛ZMIZ1基因的减少可以改善胰岛素的胞吐作用,胞吐作用(fF/pF),http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/19153Prof. Anna L. Gloyn. Unravelling causal mechanisms in diabetes predisposition. Oral Presentation #1393,GKRP-P446L蛋白降低抑制肝葡糖激酶的能力,1. 在动力实验中，降低抑制葡糖激酶的能力2. 减少在肝细胞中结合葡糖激酶的能力3. 提高葡糖激酶的细胞质定位,Beer, et al. Humen molecular genetics. 2009Rees, et al. Diabetologia. 2011,绿色：GCK(葡萄糖激酶)；红色：GKRP(葡萄糖激酶调节蛋白)蓝色：WT/P446L-GKRP(野生/基因改造型葡萄糖激酶调节蛋白),GKRP-P446L蛋白提高葡糖激酶的细胞质定位,GKRP小分子破坏体的抗糖尿病作用,干扰葡糖激酶和GKRP的相互作用减少啮齿类动物模型的血糖无低血糖症状,AMG-1694,AMG-1694结合位点,Lloyd, et al. Nature. 2013,小结,人类基因组学在寻求有效治疗药物方面具有重要意义识别用于治疗的有效靶点对激动剂和拮抗剂的指导作用利于开展对靶点干扰后长期疗效的研究对靶点干扰副作用的识别胰岛G6PC2、ZMIZ1和GKRP等基因在糖尿病血糖控制具有一定作用,