药剂学-张志荣-第二十一章靶向给药系统39936.ppt

第二十一章第二十一章 靶向给药系统靶向给药系统(xtng)(xtng)(xtng)(xtng)Chapter 21 Targeting Drug Chapter 21 Targeting Drug Delivery SystemsDelivery Systems 第一页，共三十四页。课程课程(kchng)(kchng)要求要求掌掌握握靶靶向向给给药药系系统统的的概概念念、分分类类、特特点点。熟熟悉悉靶向制剂的体内外质量评价。靶向制剂的体内外质量评价。了解分子药剂学和细胞生物学技术。了解分子药剂学和细胞生物学技术。熟熟悉悉被被动动靶靶向向制制剂剂中中脂脂质质体体、纳纳米米粒粒、乳乳剂剂等等的的特特点点、组组成成、靶靶向向原原理理及及制制备备方方法法、质质量量评评价。价。了了解解主主动动靶靶向向制制剂剂和和物物理理化化学学(w(w l l hu hu xu)xu)靶靶向向制制剂剂的类型、特点。的类型、特点。第二页，共三十四页。l靶向给药系统靶向给药系统lTargeting drug delivery system，TDDSl也称靶向制剂也称靶向制剂l一般是指经某种途径给药后，药物通过一般是指经某种途径给药后，药物通过特殊特殊(tsh)(tsh)载体载体的作用特异性地浓集于的作用特异性地浓集于靶部位靶部位的给药系统。的给药系统。第一节第一节 概述概述(i sh)(i sh)第三页，共三十四页。一、靶向制剂靶向制剂(zhj)(zhj)的分类的分类*到达部位(1)到达特定的靶器官或组织(zzh)(2)到达特定组织器官的特定部位如肝脏中的肝癌部位(3)到达病变部位的细胞内如肝癌细胞，故也称为细胞内靶向(4)到达病变部位的细胞内的特定细胞器中(如细胞核)第四页，共三十四页。*靶向传递靶向传递(chund)(chund)机理机理1被动靶向制剂 passive targeting preparation2主动(zhdng)靶向制剂 active targeting preparation3物理化学靶向制剂 physical and chemical targeting preparation 第五页，共三十四页。passive targeting preparationl机体不同生理学特性的器官对不同大小的微粒具有不机体不同生理学特性的器官对不同大小的微粒具有不同的阻留性，同的阻留性，l载药微粒被单核载药微粒被单核-巨噬细胞系统肝、脾的巨噬细胞巨噬细胞系统肝、脾的巨噬细胞摄取摄取l体内分布受微粒的粒径大小和外表性质控制体内分布受微粒的粒径大小和外表性质控制l 7m 7m，被肝、脾巨噬细胞摄取，被肝、脾巨噬细胞摄取，l 50nm7m7m的微粒被摄取进入肺组织或肺气泡的微粒被摄取进入肺组织或肺气泡第六页，共三十四页。active targeting preparationl修饰的药物载体作为修饰的药物载体作为“导弹，将药物定向地导弹，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效运送到靶区浓集发挥药效(yo xio)(yo xio)。l载体可以是受体的配体、单克隆抗体、对体内载体可以是受体的配体、单克隆抗体、对体内某些化学物质敏感的高分子物质等。某些化学物质敏感的高分子物质等。第七页，共三十四页。physical and chemical targeting preparation应用某些物理化学应用某些物理化学(w l hu xu)(w l hu xu)方法可使靶向方法可使靶向制剂在特定部位发药效。如磁性材料、制剂在特定部位发药效。如磁性材料、pHpH敏感，热敏感敏感，热敏感第八页，共三十四页。2 2、靶向性评价、靶向性评价(pngji)(pngji)(pngji)(pngji)l(1)(1)相对摄取率相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s re re=(AUCi)p/(AUCi)s l re re大于大于1 1有靶向性，愈大靶向效果愈好。有靶向性，愈大靶向效果愈好。l(2)(2)靶向效率靶向效率te te=(AUC)te te=(AUC)靶靶/(AUC)/(AUC)非靶非靶 l te te 值愈大，选择性愈强。值愈大，选择性愈强。l(3)(3)峰浓度比峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s l Ce Ce值愈大，说明改变药物分布的效果愈明显。值愈大，说明改变药物分布的效果愈明显。l(4)(4)综合综合(zngh)(zngh)靶向效率靶向效率 T%=(AUQ)T/(AUQ)NT T%=(AUQ)T/(AUQ)NT l T%T%越大，表示制剂对靶组织或器官的靶向性越强。越大，表示制剂对靶组织或器官的靶向性越强。第九页，共三十四页。第二节 被动(bidng)(bidng)靶向制剂l定义定义:系利用系利用药物载体药物载体(drug carrier),(drug carrier),使药物使药物被生理过程被生理过程自然吞噬自然吞噬而实现靶向的制剂而实现靶向的制剂.l包括包括(boku)(boku)：脂质体脂质体 纳米粒纳米粒 乳剂乳剂 微球微球第十页，共三十四页。l1、脂质体 Liposomel1脂质体的组成与结构l2脂质体的理化性质l3脂质体的剂型特点(tdin)l4 制备脂质体的材料l5制备方法l6脂质体制剂的质量评价l7脂质体的作用机制l8给药途径第十一页，共三十四页。1 1脂质体的组成脂质体的组成(z chn)(z chn)与结构与结构*组成组成(z chn)(z chn)成分：磷脂及附加剂成分：磷脂及附加剂 第十二页，共三十四页。2 2脂质体的理化脂质体的理化(lhu)(lhu)性性质质第十三页，共三十四页。3 3脂质体的剂型脂质体的剂型(jxng)(jxng)特特点点*1靶向性和淋巴定向性*2长效性*3细胞亲和性与组织相容性 4降低药物毒性 5提高药物稳定性 物理和化学稳定性较差磷脂分子的氧化(ynghu)参加附加剂第十四页，共三十四页。4 4 制备制备(zhbi)(zhbi)脂质体的脂质体的材料材料磷脂磷脂(ln zh)(ln zh)+胆固醇胆固醇第十五页，共三十四页。5 5制备制备(zhbi)(zhbi)方法方法a.a.注入注入(zh r)(zh r)法：法：b.b.薄膜法：薄膜法：第十六页，共三十四页。6 6脂质体制剂脂质体制剂(zhj)(zhj)的质的质量评价量评价a、形态、粒径及其分布(fnb)b、载药量和包封率 包封率=脂质体中的药量/介质中的药量+脂质体中的药量100%c、脂质体的稳定性渗漏率 凝胶柱别离法或透析法 渗漏率=储存一定时间后渗漏到介质中的药量/储存前包封的药量 100%d药物体内分布 第十七页，共三十四页。7 7脂质体的作用脂质体的作用(zuyng)(zuyng)机制机制l吸附吸附(xf)；脂交换；内吞主要机制；脂交换；内吞主要机制；融合融合第十八页，共三十四页。8 8给药途径给药途径(tjng)(tjng)静脉注射；静脉注射；肌内和皮下注射；肌内和皮下注射；口服口服(kuf)(kuf)给药；给药；眼部给药；眼部给药；经皮给药；经皮给药；鼻腔给药鼻腔给药肺部给药肺部给药 ；口服给药口服给药 第十九页，共三十四页。2、纳米(n m)粒nanoparticlesl包括纳米球、纳米囊、纳米胶束、纳米脂质体、纳米乳剂包括纳米球、纳米囊、纳米胶束、纳米脂质体、纳米乳剂NanoemulsionNanoemulsion，NENE和纳米凝胶和纳米凝胶(Nanogel)(Nanogel)l由天然或合成的高分子载体材料由天然或合成的高分子载体材料(cilio)(cilio)制成的、粒度在纳米制成的、粒度在纳米数量级数量级1-1000nm1-1000nm的固态胶体微粒的固态胶体微粒 第二十页，共三十四页。l(1)(1)纳米粒特点纳米粒特点l(2)(2)纳米粒的载体材料纳米粒的载体材料l(3)(3)纳米粒制剂的制备纳米粒制剂的制备l(4)(4)纳米粒制剂工艺纳米粒制剂工艺l(5)(5)体内的分布体内的分布(fnb)(fnb)与消除与消除l(6)(6)纳米粒制剂的应用纳米粒制剂的应用第二十一页，共三十四页。(1)(1)纳米纳米(n m)(n m)(n m)(n m)粒特点粒特点a.物理稳定性好，便于加热灭菌和储存；b.属胶体系统，较混悬型微球制剂容易给药；c.其粒径小，外表能大，有利于在粘膜、角膜等处滞留，有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度；d.可制成骨架型缓释制剂长效e.可被MPS系统摄取，被动到达肝脏、脾脏和骨髓；f.对外表进行修饰，可主动靶向分布(fnb)于其他器官；g.改变药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收和胞内靶向传输。第二十二页，共三十四页。(2).(2).纳米粒的载体纳米粒的载体(zit)(zit)(zit)(zit)材料材料l生物生物(shngw)(shngw)不降解材料不降解材料 、生物、生物(shngw)(shngw)降解材料降解材料l聚丙交酯聚丙交酯PLAPLA、聚乙交酯、聚乙交酯/聚丙交酯共聚丙交酯共聚物聚物PLGAPLGA、聚己内酯、聚己内酯PCLPCL、聚乙、聚乙交酯交酯PGAPGA和聚丙交酯和聚丙交酯-聚己内酯聚己内酯PLCLPLCL等。等。第二十三页，共三十四页。(3)(3)纳米纳米(n m)(n m)(n m)(n m)粒制剂的制备粒制剂的制备聚合(jh)法、分散法等 第二十四页，共三十四页。(4)(4)纳米纳米(n m)(n m)(n m)(n m)粒制剂工艺粒制剂工艺a.a.纯化纯化(chn hu)(chn hu)注射用注射用b.b.灭菌灭菌 无菌和无热原无菌和无热原 c.c.冷冻枯燥冷冻枯燥 稳定稳定第二十五页，共三十四页。(5).(5).体内的分布体内的分布(fnb)(fnb)(fnb)(fnb)与消除与消除l经静脉注射，一般被单核经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统(xtng)(xtng)(MPS)(MPS)摄摄取取，第二十六页，共三十四页。(6)(6)纳米纳米(n m)(n m)(n m)(n m)粒制剂的应用粒制剂的应用l药物药物(yow)(yow)载体载体l给药途径给药途径第二十七页，共三十四页。3、微乳 microemulsion(1)(1)靶向性特点靶向性特点：淋巴亲和性(2)(2)药物释放机制药物释放机制：a a、透过、透过(tu u)(tu u)油膜扩散油膜扩散 b b、载体传递转运载体传递转运 c c、胶束转运胶束转运 第二十八页，共三十四页。4、微球 microsphere(1)(1)定义定义：药物溶解或分散在：药物溶解或分散在生物降解材料生物降解材料(cilio)(cilio)中形成的中形成的基质型基质型骨架微粒，粒径：骨架微粒，粒径：1-1-250m250m(2)(2)特性特性：a a、靶向性靶向性：被动靶向 b b、缓释性缓释性：c c、栓塞性栓塞性第二十九页，共三十四页。三、主动(zhdng)(zhdng)靶向制剂l1、修饰的药物、修饰的药物(yow)载体载体l2、前体药物、前体药物第三十页，共三十四页。1 1、修饰的药物、修饰的药物(yow)(yow)(yow)(yow)载体载体1 1修饰修饰(xish)(xish)的脂质体的脂质体 a a、长循环脂质体、长循环脂质体 long-long-circulating liposomecirculating liposome b b、免疫脂质体、免疫脂质体 c c、糖基修饰的脂质体、糖基修饰的脂质体2 2修饰的纳米乳、微球和纳米球修饰的纳米乳、微球和纳米球 第三十一页，共三十四页。2、前体药物(yow)(yow)prodrug(1)(1)定义：活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体定义：活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反响内经化学反响(fnyng)(fnyng)或酶反响或酶反响(fnyng)(fnyng)，使活，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。性的母体药物再生而发挥其治疗作用。(2)(2)分类：分类：a a、抗癌药前体药物：磷酸脂或酰胺类前体药物、抗癌药前体药物：磷酸脂或酰胺类前体药物b b、脑部靶向前体药物：强脂溶性药物、脑部靶向前体药物：强脂溶性药物c c、结肠靶向前体药物：、结肠靶向前体药物：oral colon specific drug oral colon specific drug delivery system,OCSDDSdelivery system,OCSDDS：利用结肠特殊菌落产生：利用结肠特殊菌落产生的酶的酶 第三十二页，共三十四页。四、物理化学(w l hu xu)(w l hu xu)靶向制剂1 1、磁性靶向制剂、磁性靶向制剂 超细磁流体如超细磁流体如FeOFe2O3FeOFe2O3或或Fe2O3Fe2O3 需要由外加磁场需要由外加磁场(cchng)(cchng)2 2、栓塞靶向制剂、栓塞靶向制剂 阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死3 3、热敏靶向制剂、热敏靶向制剂 相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶晶态相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶晶态 度到液晶态，增加通透性，释放速率增大度到液晶态，增加通透性，释放速率增大4 4、pHpH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂 肿瘤间液的肿瘤间液的pHpH比正常组织低比正常组织低 结肠液结肠液pHpH值最高值最高7.6-7.87.6-7.8或更高或更高第三十三页，共三十四页。内容(nirng)总结第二十一章 靶向给药系统Chapter 21 Targeting Drug Delivery Systems。(3)到达病变部位的细胞内如肝癌(n i)细胞，故也称为细胞内靶向。载药微粒被单核-巨噬细胞系统肝、脾的巨噬细胞摄取。修饰的药物载体作为“导弹，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。如磁性材料、pH敏感，热敏感。g.改变药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收和胞内靶向传输第三十四页，共三十四页。