医学专题一T淋巴细胞介导的细胞免疫应答.ppt

第十二章第十二章 T淋巴细胞介导的细淋巴细胞介导的细 胞免疫胞免疫(miny)应答应答Chapter 12 T cell-mediated cellular immune responses第一页，共五十三页。1Introduction一、免疫应答一、免疫应答(yngd)(yngd)的有关概念的有关概念细细胞胞免免疫疫（cellular cellular immunityimmunity）或或者者细细胞胞介介导导免免疫疫cell-mediated cell-mediated immunityimmunity，CMICMI：是是指指T T细细胞胞识识别别特特异异抗抗原原后后，发发生生活活化化、增增生生(zngshng)(zngshng)、分化，并产生效应的全过程。、分化，并产生效应的全过程。免免疫疫应应答答（immune immune responseresponse，IR)IR)：是是指指机机体体免免疫疫系系统统受受抗抗原原刺刺激激后后，淋淋巴巴细细胞胞特特异异性性识识别别抗抗原原分分子子，发发生生活活化化、增增生生、分分化化，进进而而表表现现出出一一定定生生物物学学效效应应的的全全过过程程（正正免免疫疫应应答答）。或或者者失失去去活活化化潜潜能能，出出现现无无能能、凋凋亡亡的的现现象象。（负免疫应答）（负免疫应答）第二页，共五十三页。2免疫免疫(miny)(miny)应答分类：应答分类：正免疫应答和负免疫应答正免疫应答和负免疫应答 体液免疫和细胞免疫体液免疫和细胞免疫 初次应答和再次应答初次应答和再次应答 生理性免疫应答和病理性免疫应答生理性免疫应答和病理性免疫应答Introduction第三页，共五十三页。3免疫应答分为免疫应答分为(fn wi)三个阶段三个阶段TD TD 抗原抗原(kngyun)(kngyun)+APC APC提呈提呈静止静止(jngzh)(jngzh)Th0Th0细胞细胞活化活化ThTh细胞细胞辅佐辅佐静止静止B B细胞细胞TITI抗原抗原辅佐辅佐前体前体CD8 CTLCD8 CTL效应效应Th1Th1淋巴因子淋巴因子CD8 CTLCD8 CTL靶细胞靶细胞细胞免疫细胞免疫浆细胞浆细胞免疫球蛋白免疫球蛋白体液免疫体液免疫感应阶段感应阶段增生和活化阶段增生和活化阶段效应阶段效应阶段第四页，共五十三页。4l MHCMHC限制性：限制性：TCR recognizes TCR recognizes self-MHC self-MHC moleculemolecule while while TCRTCR识别抗原肽识别抗原肽具具有有同同一一(tngy)(tngy)MHCMHC表表型型的的免免疫疫细细胞胞才才能能有有效效地地相相互作互作用。用。抗原识别：抗原识别：TCRTCR与抗原肽与抗原肽-MHC-MHC分子的结合过程。分子的结合过程。特点特点(tdin)(tdin)：双识别：双识别第一节第一节 T T细胞细胞(xbo)(xbo)对抗原的识别对抗原的识别第五页，共五十三页。5MHC分子分子限制限制限制限制(xinzh)(xinzh)免疫细胞相互作免疫细胞相互作免疫细胞相互作免疫细胞相互作用用用用APC,Ag肽肽-MHC,CD4+Th第六页，共五十三页。6n 靶细胞、靶细胞、Ag肽肽-MHC、CD8+CTL第七页，共五十三页。7第一节第一节 T T细胞细胞(xbo)(xbo)对抗原的识别对抗原的识别一、一、APCAPC向向T T细胞提呈抗原细胞提呈抗原(kngyun)(kngyun)的的过程：过程：专职专职(zhunzh)(zhunzh)APCAPC摄取、处理、提呈摄取、处理、提呈将将抗抗原原以以抗抗原原肽肽MHC MHC IIII类类分分子子复复合合物物形形式式有有效效地地提提呈呈给给CD4CD4+ThTh细细胞胞识别识别以以抗抗原原肽肽MHC MHC I I类类分分子子复复合合物物的的形形式式表表达达于于细细胞胞表表面面，有有效效地地提提呈呈给给CD8CD8+ThTh细胞识别细胞识别靶细胞加工处理及提呈靶细胞加工处理及提呈外外源源性性抗抗原原内内源源性性抗抗原原第八页，共五十三页。8二、二、APCAPC和和T T细胞的相互作用细胞的相互作用（一）（一）T T细胞与细胞与APCAPC的的非特异结非特异结合合 在淋巴结副皮质在淋巴结副皮质(pzh)(pzh)区：区：T T细胞细胞 APC APC LFA-1_ICAM-1,LFA-1_ICAM-1,CD2 _LFA-3 CD2 _LFA-3特点：可逆，无特异特点：可逆，无特异AgAg肽则肽则 解离。解离。第一节第一节 T T细胞细胞(xbo)(xbo)对抗原的识别对抗原的识别第九页，共五十三页。9二、二、APCAPC和和T T细胞的相互作用细胞的相互作用 （一）（一）T T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合 （二）（二）T T细胞与细胞与APCAPC的的特异性结合特异性结合 免疫突触免疫突触形成形成 抗原抗原(kngyun)(kngyun)肽肽-MHC-MHC分子复合物（分子复合物（peptide MHC,peptide MHC,pMHC)pMHC)第一节第一节 T T细胞细胞(xbo)(xbo)对抗原的识别对抗原的识别第十页，共五十三页。10l免疫突触：免疫突触：T T细胞在和细胞在和APCAPC识别结合的过程中，多种识别结合的过程中，多种跨膜分子跨膜分子(fnz)(fnz)聚集在富聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏筏”状结构上，并相互状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。互结合的部位。第一节第一节 T T细胞细胞(xbo)(xbo)对抗原的识别对抗原的识别Immunological synapse第十一页，共五十三页。11免疫突触形成免疫突触形成(xngchng)(xngchng)的三个阶段的三个阶段第十二页，共五十三页。12第十三页，共五十三页。13l免疫突触免疫突触 中心：中心：TCR-TCR-肽肽-MHC-MHC复合物复合物 内层：内层：B7-CD28B7-CD28；CD58-CD2 CD58-CD2 外围：外围：ICAM-1-_LFA-1ICAM-1-_LFA-11.1.增强增强(zngqing)(zngqing)TCR-pMHCTCR-pMHC的作用的作用2.2.促进信号分子相互作用促进信号分子相互作用第一节第一节 T T细胞细胞(xbo)(xbo)对抗原的识别对抗原的识别免疫免疫(miny)突触的平面模式图突触的平面模式图第十四页，共五十三页。14第二节第二节 T细胞细胞(xbo)的活化、增殖和分化的活化、增殖和分化一、一、T T细胞活化细胞活化(huhu)(huhu)涉及的分子涉及的分子l T T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号l T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号l 细胞因子促进细胞因子促进T T细胞充分活化细胞充分活化第十五页，共五十三页。15T细胞活化细胞活化(huhu)的条件：的条件：Signal 1：TCR-peptide-MHC I/II complex CD8/CD4（coreceptor）MHC I/MHC II Signal 2:（costimulators）：）：T APC CD28 B7 CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1，2 Cytokines：IL-1、IL-2、IL-6、IL-12第二节第二节 T T细胞细胞(xbo)(xbo)的活化、增殖和分化的活化、增殖和分化第十六页，共五十三页。16T T细胞细胞(xbo)(xbo)的活化的双信号的活化的双信号第十七页，共五十三页。17T T细胞的活化细胞的活化(huhu)(huhu)的反馈性调节的反馈性调节第十八页，共五十三页。18Costimulators and CytokinesCostimulators and Cytokinesl若缺乏协同刺激信号（若缺乏协同刺激信号（CD28-B7CD28-B7），），T T 被诱导被诱导凋亡凋亡(dio wn)(dio wn)或为无能状态（或为无能状态（anergyanergy）。）。l没有细胞因子的作用，没有细胞因子的作用，T T细胞不能充分活化。细胞不能充分活化。CD28CD28参与参与IL-2IL-2转录，促进转录，促进IL-2mRNAIL-2mRNA表达。表达。第二节第二节 T T细胞的活化细胞的活化(huhu)(huhu)、增殖和分化、增殖和分化第十九页，共五十三页。19第二十页，共五十三页。20Costimulators and CytokinesCostimulators and CytokineslClinical applicationClinical application 增强免疫应答：肿瘤（转染增强免疫应答：肿瘤（转染B7B7、CD28 gene)CD28 gene)抑制抑制(yzh)(yzh)免疫应答：器官移植免疫应答：器官移植/自身免疫性疾病自身免疫性疾病/过敏性疾病过敏性疾病(抗体阻断抗体阻断B7B7，CD28 CD28）第二节第二节 T T细胞的活化、增殖细胞的活化、增殖(zngzh)(zngzh)和分化和分化第二十一页，共五十三页。21二、二、T T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径 细胞外环境变化细胞外环境变化细胞膜受体改变细胞膜受体改变信号转导分子信号转导分子传递传递至细胞内至细胞内转录因子活化转录因子活化转位至核内转位至核内活化相关活化相关(xinggun)(xinggun)基因基因细胞内的生化细胞内的生化(shn hu)事件事件细胞细胞(xbo)外信号外信号一种信号形式一种信号形式另一种信号形式另一种信号形式第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化第二十二页，共五十三页。22p59fyn参与参与T T细胞活化细胞活化(huhu)(huhu)的早期的早期PTKPTK(protein tyrosine kinase)lp56p56LCKLCKlP59P59fynfynlZAP70ZAP70第二十三页，共五十三页。23第二十四页，共五十三页。24图图12-5 TCR/CD3复合物及其辅助受体活化信号复合物及其辅助受体活化信号(xnho)的胞内转导途径的胞内转导途径PLC-活化活化(huhu)途径途径MAP 激酶激酶活化活化(huhu)途径途径了解内容了解内容第二十五页，共五十三页。25三、三、T细胞活化细胞活化(huhu)信号涉及的靶基因（了解）信号涉及的靶基因（了解）第二十六页，共五十三页。26四、抗原特异性四、抗原特异性T T细胞克隆细胞克隆(k ln)(k ln)性增殖和分化性增殖和分化TeTeTeTeTeTeTmTm活化活化T T细胞细胞(xbo)(xbo)分泌分泌IL-2IL-2，表达，表达IL-2RIL-2R活化活化T T细胞分化为效应细胞分化为效应(xioyng)(xioyng)T T细胞和记忆细胞和记忆T T细胞细胞第二十七页，共五十三页。27CD4+Th0Th1,细胞细胞(xbo)免疫为主免疫为主Th2,体液体液(ty)免疫、抗寄生虫感染免疫、抗寄生虫感染Th17,免疫早期炎症免疫早期炎症(ynzhng)反应，反应，受受IFN-、IL-4抑制调节抑制调节Treg,抑制抑制Th1/Th2Tm,免疫记忆、再次免疫免疫记忆、再次免疫IL-12IL-4IL-6,TGF-,IL-23TGF-1.CD4+effector T的增殖分化的增殖分化第二十八页，共五十三页。282.2.CD8CD8+T T细胞细胞(xbo)(xbo)的增殖分化的增殖分化两种方式两种方式lThTh依赖性依赖性:靶细胞不表达或不表达协同刺激分子。靶细胞不表达或不表达协同刺激分子。靶细胞内抗原释放后，被靶细胞内抗原释放后，被APCAPC摄取加工提呈至表面，摄取加工提呈至表面，其中其中pMHC-IIpMHC-II给给ThTh（产生（产生IL-2IL-2辅助辅助(fzh)(fzh)pCTLpCTL活化）活化）,而而pMHC-IpMHC-I给给CTL-PCTL-P。lThTh非依赖性非依赖性 靶细胞表面高表达共刺激分子时，靶细胞表面高表达共刺激分子时，CTL-PCTL-P直接被靶细直接被靶细胞活化。胞活化。第二十九页，共五十三页。29Th依赖性依赖性CD8+T细胞细胞(xbo)活活化化第三十页，共五十三页。30 一、一、ThTh细胞的效应功能细胞的效应功能 （一）一）Th1Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性-抗胞内病原体感染抗胞内病原体感染 1.1.Th1Th1细胞对细胞对巨噬细胞巨噬细胞的作用：的作用：活化；诱生与募集活化；诱生与募集(mj)(mj)2.Th1 2.Th1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用 3.Th1 3.Th1细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用第三节第三节 T T细胞细胞(xbo)(xbo)的效应功能的效应功能第三十一页，共五十三页。31Th1细胞细胞(xbo)对巨噬细胞对巨噬细胞(xbo)的作用的作用 激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：l释放细胞因子释放细胞因子(如如IFN-IFN-)活化巨噬细胞；活化巨噬细胞；l通过其表面的通过其表面的CD40LCD40L与巨噬细胞表面的与巨噬细胞表面的CD40CD40结合结合活化巨噬细胞，增强活化巨噬细胞，增强(zngqing)(zngqing)巨噬细胞的吞噬和巨噬细胞的吞噬和杀菌能力；杀菌能力；第三十二页，共五十三页。32Th1细胞细胞(xbo)对巨噬细胞对巨噬细胞(xbo)的作用的作用l诱生和趋化作用：诱生和趋化作用：1.1.产生产生(chnshng)(chnshng)IL-3IL-3及及GM-CSFGM-CSF，它可刺激骨髓产生，它可刺激骨髓产生(chnshng)(chnshng)新的巨噬新的巨噬 细胞。细胞。2.2.感染部位的感染部位的Th1Th1细胞分泌细胞分泌TNF-TNF-和和TNF-TNF-(淋巴毒素淋巴毒素)，它，它可使炎症部位的血管内皮细胞粘附分子表达增加，而使吞可使炎症部位的血管内皮细胞粘附分子表达增加，而使吞噬细胞粘附其表面。噬细胞粘附其表面。第三十三页，共五十三页。33Th1细胞细胞(xbo)对巨噬细胞对巨噬细胞(xbo)的作用的作用 MM的活化受到严格的控制的活化受到严格的控制l首先，只有提呈抗原给首先，只有提呈抗原给T T细胞的细胞的MM会最直接、最快速地被活会最直接、最快速地被活化。在其周围的没有感染的化。在其周围的没有感染的MM不能被活化。不能被活化。l另外，由于另外，由于IFN-IFN-mRNAmRNA的半寿期短，大大限制其有效活性的半寿期短，大大限制其有效活性时间，藉此限制效应时间，藉此限制效应T T细胞对细胞对MM的活化。的活化。l再再者者，MM可可分分泌泌IL-10IL-10，它它可可抑抑制制IFN-IFN-产产生生(chnshng)(chnshng)，从从而而抑制抑制MM活化。活化。第三十四页，共五十三页。34第三十五页，共五十三页。35巨噬细胞活化巨噬细胞活化(huhu)后的效应后的效应增强抗原增强抗原(kngyun)提呈和激活提呈和激活T细细胞能力胞能力第三十六页，共五十三页。36Th1对对T淋巴细胞和中性淋巴细胞和中性(zhngxng)粒细胞的作用粒细胞的作用l产生产生IL-2等细胞因子，促进等细胞因子，促进T淋巴细胞增殖而淋巴细胞增殖而放大放大(fngd)免疫效应免疫效应l产生产生TNF-和和TNF-活化中性粒细胞促进其杀活化中性粒细胞促进其杀伤作用伤作用第三十七页，共五十三页。37Effector functions of Th1 cells第三十八页，共五十三页。38一、一、Th Th细胞的效应功能细胞的效应功能（一）（一）Th1 Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性（二）（二）Th2 Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性1.1.辅助辅助(fzh)(fzh)体液免疫应答体液免疫应答2.2.参与超敏反应性炎症和抗寄生虫感染参与超敏反应性炎症和抗寄生虫感染第三节第三节 T T细胞的效应细胞的效应(xioyng)(xioyng)功能功能第三十九页，共五十三页。39二、二、CTLCTL细胞的效应细胞的效应(xioyng)(xioyng)功能功能 特点：特点：高效、特异、持续杀伤靶细胞高效、特异、持续杀伤靶细胞 过程：过程：识别、结合靶细胞识别、结合靶细胞 CTL CTL极化极化 致死性打击致死性打击第三节第三节 T T细胞的效应细胞的效应(xioyng)(xioyng)功能功能第四十页，共五十三页。40效效-靶细胞结合和靶细胞结合和CTLCTL的极化的极化l效应效应T T高表达粘附分子可有效结合表达相应受体的靶细胞，高表达粘附分子可有效结合表达相应受体的靶细胞，再识别特异性抗原后发生极化。再识别特异性抗原后发生极化。lCTLCTL的极化：的极化：CTLCTL内亚显微结构向效内亚显微结构向效-靶细胞接触部位重新排列靶细胞接触部位重新排列和分布，从而和分布，从而(cng r)(cng r)使效应分子有效作用于靶细胞。使效应分子有效作用于靶细胞。CTLCTL细胞细胞(xbo)(xbo)的效应功能的效应功能第四十一页，共五十三页。41二、二、CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能 CTLCTL细胞杀伤机制：细胞杀伤机制：穿孔素穿孔素/颗粒颗粒(kl)(kl)酶途径酶途径 Fas/FasL Fas/FasL途径途径 第三节第三节 T T细胞细胞(xbo)(xbo)的效应功能的效应功能第四十二页，共五十三页。42 穿孔素穿孔素/颗粒颗粒(kl)(kl)酶途径：穿孔素（酶途径：穿孔素（perforin):perforin):类似类似MACMAC 颗粒酶颗粒酶(granzyme):(granzyme):丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶CTLCTL细胞杀伤细胞杀伤(shshng)(shshng)机制机制第四十三页，共五十三页。43 Fas/FasL Fas/FasL途径途径(tjng)(tjng)CTLCTL细胞杀伤细胞杀伤(shshng)(shshng)机制机制第四十四页，共五十三页。44第四十五页，共五十三页。45第四十六页，共五十三页。46二、二、CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能 CTL CTL杀伤靶细胞的特点：杀伤靶细胞的特点：l 特异性识别靶细胞特异性识别靶细胞l 受受MHCMHC限制限制l 连续连续(linx)(linx)杀伤作用，自身不受损伤杀伤作用，自身不受损伤第三节第三节 T T细胞的效应细胞的效应(xioyng)(xioyng)功能功能第四十七页，共五十三页。47CTL杀伤具有高度杀伤具有高度的抗原的抗原(kngyun)特异性特异性及严格的及严格的MHC限制限制性性第四十八页，共五十三页。48第四十九页，共五十三页。49第五十页，共五十三页。50三、记忆性三、记忆性T T细胞细胞l记忆性记忆性T T细胞（细胞（TmTm）：对特异性抗原有记忆能）：对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的力、寿命较长的T T淋巴细胞，再次淋巴细胞，再次(zi c)(zi c)遇到相遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。胞。第三节第三节 T T细胞细胞(xbo)(xbo)的效应功能的效应功能第五十一页，共五十三页。51小小 结结lT T细胞活化细胞活化(huhu)(huhu)过程中过程中APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用lT T细胞活化的条件细胞活化的条件l巨噬细胞与巨噬细胞与CD4CD4+Th1Th1细胞之间的相互作用细胞之间的相互作用lCTLpCTLp是如何识别抗原肽进而增殖、分化成效应是如何识别抗原肽进而增殖、分化成效应CTLCTL的？的？lCTLCTL杀伤靶细胞的机制和特点杀伤靶细胞的机制和特点第五十二页，共五十三页。52内容(nirng)总结第十二章 T淋巴细胞介导的细 胞免疫应答。将抗原以抗原肽MHC II类分子复合物形式有效地提呈给CD4+Th细胞识别。免疫突触形成。若缺乏协同刺激信号（CD28-B7），T 被诱导凋亡或为无能状态（anergy）。抑制免疫应答：器官移植/自身(zshn)免疫性疾病/。Th依赖性:靶细胞不表达或不表达协同刺激分子。靶细胞表面高表达共刺激分子时，CTL-P直接被靶细胞活化。52第五十三页，共五十三页。