2022年开题报告之曲格列汀.docx
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1、精品学习资源琥珀酸曲格列汀开题报告一、药物简介【通用名】琥珀酸曲格列汀【商品名】 Zafatek【别名】 SYR-472【英文名】 Trelagliptin succinate【化学名】 2-6-3- 氨基 -哌啶 -1- 基-3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2 H-嘧啶 -1-基甲基 -4- 氟- 苄腈琥珀酸盐,2-6-3R-3-Aminopiperidin-1-yl-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidi n-12H-ylmethyl-4-fluorobenzonitrile monosuccinate【CAS 号】 1029877
2、-94-8【分子式】 C18H 20 FN 5 O2C4 H6O4【分子量】 475.47【结构式】【原研公司】日本武田制药【药理分类】二肽基肽酶IV DPP-4 抑制剂【适应证】 II 型糖尿病【用法用量】一般用于成人,每周口服一次,每次100mg 剂量;【 制剂 处方 】 ZAFATEK.50mg 相 当 于 66.5mg琥 珀 酸 曲格 列汀 ,ZAFATEK. 100mg相当于 133mg 琥珀酸曲格列汀ZAFATEK薄膜包衣片含有D - 甘露糖醇,结晶纤维素,交联羧甲纤维素钠,羟丙基纤维素,硬脂富马酸钠,羟丙甲纤维素,聚乙二醇6000 ,二氧化钛,三氧化二铁,氧化铁黄仅ZAFATEK
3、. 50mg含有;欢迎下载精品学习资源【理化性质】琥珀酸曲格列汀为白色至类白色结晶或结晶性粉末;易溶于水或二甲基亚砜,微溶于甲醇,难溶于乙醇极难溶于乙腈或异丙醇;99.5% 、四氢呋喃或二乙胺,二、选题依据1. 该品种的国内外讨论现状、批准上市情形2021 年 3 月获日本卫生劳动福利部批准,用于II 型糖尿病的治疗,是全球首个每周口服一次的降糖药;目前,在欧美和美国等国家进行临床试验,国内无进口;2. 背景分析 国内外市场容量 糖尿病 DiabetesMellitus 是一种因胰岛素肯定或相对不足或靶细胞对胰岛素敏锐性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病,其严峻 影响患者的健康和生活质
4、量;临床上将糖尿病分为胰岛素依靠型糖尿病型糖尿病和非胰岛素依靠型糖尿病型糖尿病 ,其中型糖尿病患者占 90% 以上;据国际糖尿病联合会猜测:2021 年全球糖尿病患病率约为 6.4%约 2.85 亿患者,估量到 2030 年,糖尿病患者将升至4.38 亿;鉴于糖 尿病患者 的不 断攀 升以 及 新一代 糖 尿病 药物 的相 继问 世, 美国Decision Resources 指出 II 型糖尿病用药市场将会从2021 年的 190 亿美元增长到 2021 年的 360 亿美元;我国糖尿病患病率相对较低,但由于人口基数大, 我国糖尿病患者数排全球其次,仅次于印度;2021 年 3 月,发表于新
5、英格兰医学杂志的一项讨论显示,中国成人糖尿病患者比以前估量的要多2 倍多,在年龄 20岁的中国人群中,糖尿病和糖尿病患病率分别为9.7% 和 15.5% ;以此推算目前我国成年人糖尿病患者达9240 万人, 有近 1.5 亿成年人处于糖尿病前欢迎下载精品学习资源期;美国 DecisionResources 称中国医疗总费用大约为250 亿美元,其中有 13% 直接用于糖尿病的治疗;中国目前的型糖尿病患者居全球之首,受型糖尿病患者的增加,中国型糖尿病药物市场将从2021 年的 14 亿美元增加到 2021 年的 25 亿美元;型糖尿病的传统治疗目前,型糖尿病的治疗主要有饮食疗法,运动疗法和药物治
6、疗,药物治疗仍是治疗型糖尿病的主要方法; 目前市场上治疗型糖尿病的药物主要有磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂;双胍类和噻唑啉二酮类胰岛素增敏剂;胰岛素或胰岛素类似物以及 -葡萄糖苷酶抑制剂详见表 1;这些药物在肯定范畴内具有良好的疗效, 但常会显现继发性失效, 难以到达血糖掌握目标或难以长期维护血糖掌握达标;同时,这些药物有可能导致低血糖症,体重增加,水肿以及胃肠道紊乱等不良反应而影响患者的耐受性和依从性;此外,由于这些药物对胰岛 细胞功能衰减缺乏靶向作用,其降血糖缺乏对葡萄糖依靠性作用;表 1 传统治疗型糖尿病药物的作用部位及常见不良大事药物类别分子靶点作用部位不良大事胰岛素胰岛素受体肝
7、脏平滑肌细胞低血糖,体重增加,水肿黄脲类SU 受体胰腺 细胞低血糖,体重增加双胍类未知肝脏阿卡波糖-葡萄糖苷酶肠噻唑啉二酮类PPAR脂肪组织,肝脏,肌肉乳酸性酸中毒以及与GI 相关不良反应与 GI 相关不良反应 体重增加,水肿,贫血欢迎下载精品学习资源PPAR / 双 重 兴奋剂PPAR / 脂肪组织,肝脏,肌肉水肿, 肝毒性, 心血管风险欢迎下载精品学习资源二肽基肽酶 DPP-4抑制剂,攻克型糖尿病的主力军早期讨论发觉肠降血糖素能促进胰岛细胞分泌胰岛素; 它主要包括葡萄糖依靠性促胰岛素多肽 GIP和胰升糖素样肽 GLP-12 个分子,该 2 个分子分别由小肠黏膜 L 细胞和 K 细胞分泌,能
8、活化胰岛细胞上的 G 蛋白偶联受体促进胰岛素分泌,且该作用为血糖依靠性;而DPP-4 就是一种丝氨酸蛋白酶,可与蛋白结合存在于很多组织中 如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、 胰管、淋巴细胞、欢迎下载精品学习资源内皮细胞, DPP-4 能快速降解肠降血糖素,神经肽和化学增活素等肽类激素, 而抑制 DPP-4 就是治疗型糖尿病极具期望的一条有效途径;随着对型糖尿病发病机理的深化讨论及熟悉,发觉型糖尿病患者 GIP 的促胰岛素分泌作用受损,仅有 GLP-1 能发挥促胰岛激素分泌作用,它通过作用胰岛 细胞膜上的受体,促进胰岛素的分泌;近年来获FDA 批准上市的新一代口服降糖药 DPP-4 抑制剂就是在此基础
9、上开发出来的, DPP-4 抑制剂通过抑制DPP-4 的活性,在提高 GLP-1 浓度,促使胰岛 细胞产生胰岛素的同时,降低胰高血糖素浓度,从而降低血糖;与传统口服降血糖药不同,DPP-4 抑制剂的问世无疑为糖尿病患者掌握血糖供应了新的挑选;DPP-4 抑制剂可单独用于治疗型糖尿病,亦可与其它传统口服糖尿病药物联合使用;临床讨论说明:单用DPP-4 抑制剂可降低餐后血糖及 HbA1c,改善胰岛 细胞功能, 提高机体对胰岛素的敏锐性; DPP-4 抑制剂具有良好的降血糖成效,而且不良反应稍微, 不会引起体重增加及水肿, 导致低血糖风险也特别小;已获批上市的 DPP-4 抑制剂DPP-4 抑制剂以
10、其特殊的作用机理及良好的耐受性成为近年来医药界研发的热点和重点,不同类型的小分子 DPP-4 抑制剂不断涌现;目前,讨论较多的 DPP-4 抑制剂主要有三种类型: 共价可逆性结合类似物如吡咯烷类, 氰吡咯烷类; 非共价可逆抑制剂以及可逆性结合非肽类杂环化合物如黄嘌呤类和吡咯烷嘧啶类;自 2006 年首个 DPP-4 抑制剂西格列汀获 FDA 批准以来,迄今为止已有 5 个产品在全球不同地区获准上市; 获批的这些药物个个皆具 “重磅炸弹 ”潜质,DPP-4 抑制剂的粉墨登场不仅为治疗型糖尿病发挥了显著的作用,而且仍驱动了型糖尿病药物市场的进展; 默克公司 “独识慧眼 ”,首家开创 DPP-4 抑
11、制剂先河; 该公司开发的西格列汀捷足先登, 领先投放市场, 现已成为该领域的佼佼者, 而默克公司无疑也已成为该领域的最大赢家; 西格列汀上市后一路高歌, 以惊人的销售额增长,短短几年时间就已开创半壁江山,表现出优异的市场前景;以多种不同作用机理治疗型糖尿病早已成为学术界攻克这一疾患的可供挑选的疗法,DPP-4 抑制剂的问世, 为型糖尿病的治疗供应了更多的挑选时机;近年来,DPP-4 抑制剂与其它传统口服糖尿病药物联合用于治疗型糖尿病颇受业内关注,而开发含有DPP-4 抑制剂的复方口服制剂也热火朝天;欢迎下载精品学习资源西格列汀 Sitagliptin ,Januvia 本品为吡咯烷类化合物,由
12、默克公司开发,于2006 年 10 月 16 日获 FDA 批准;上市剂型为片剂,规格有 25mg、50mg 和 100mg/片,举荐剂量为 100mg/次/日;本品口服吸取快速,给药后 1-4 小时血药浓度到达峰值,肯定生物利用度约为 87%,约有 79%以原药形式从尿中排泄;型糖尿病患者单次口服本品可在 24 小时内抑制 DPP-4 活性,从而使活性 GLP-1 和 GIP 的循环浓度上升 2 至 3 倍;临床试验说明,与抚慰剂相比,服用100mg/次/天的西格列汀能显著改善患者的 HbA1c 水平,空腹血糖水平 FPG和 2 小时餐后血糖水平 PPG;本品已于 2021 年 11 月以商
13、品名 “捷诺维”进口中国;有关本品在中国的化合物专利 ZL200480017544.3US7326708 的同族专利将于 2024 年 6 月 18 日到期,用途专利 ZL 02813558.X US6699871 的同族专利将于 2026 年 12 月 20 日到期;本品 2021 年全球销售额为 19.22 亿美元,同比增加 36.89%;在 2021 年美国处方药销量 top200 中,本品以销售额 12.9 亿美元排名 24 位,同比增加 13.0%;维格列汀 Vildagliptin ,Galvus本品为氰吡咯烷类化合物,由诺华公司开发,于2021 年 2 月获 EMA 批准, 上市
14、剂型为 50mg 和 100mg 片剂;本品尚未获 FDA 批准;由于本品在动物试验 中显现过皮肤坏死和肾损耗等副作用尽管临床讨论中未显现过,FDA 期望诺华公司能供应更多的临床数据支持其安全性;经人血浆体外讨论中发觉, 本品对 DPP-4 抑制作用的 IC50 值为 62nmol/L ;单次口服本品 25-200mg 可快速抑制血浆 DPP-4 活性, 30-60 分钟可抑制 90% DPP-4 的活性;口服 50mg 和 100mg 后, 12 小时内 DPP-4 活性抑制可分别达 70%和 90%;健康人体药动学讨论说明,本品口服后吸取快速,生物利用度约为 85%,血浆蛋白结合率低仅 4
15、-17%,多次给药未显现药物积蓄;本品 55%经肝水解灭活,代谢产物 LAY151 无药物活性;本品主要通过尿排泄,尿液中含有 18-22% 原药;本品耐受性良好,无显著不良反应;常见不良反应有咳嗽、鼻咽炎、高血压恶化、胃肠炎以及泌尿道感染;欢迎下载精品学习资源本品在上市后不足 1 年的 2021 年全球销售额达 4300 万美元;2021 年在国内获批上市,商品名佳维乐;有关本品的化合物专利ZL 99814202.6WO 0034241 的同族专利将于 2021 年 12 月 9 日到期;沙格列汀 Saxagliptin , Onglyza本品为吡咯烷类化合物, 由百时美 -施贵宝公司与阿斯
16、利康联合开发, 于 2021 年 7 月 31 日获 FDA 批准,现已在 56 个国家上市,上市剂型为 2.5mg 和 5mg 片剂;举荐剂量为 2.5mg 或 5mg,对中度或严峻肾损耗或末期肾病患者建议2.5mg/ 次/天;经人血浆体外讨论中发觉, 本品对 DPP-4 抑制作用的 IC50 值为 50nmol/L;型糖尿病单次口服本品 5mg, 24 小时后血液中 DPP-4 的抑制率为 70%以上, 从而使活性 GLP-和 GIP 循环水平增加 2 至 3 倍;本品吸取快速,生物利用度为 67%,主要经 CYP3A4/5 代谢, 75%经尿排泄24%为原型;常见 副作用为上呼吸道感染、
17、尿路感染和头痛,其他副作用包括过敏样反应如皮疹和荨麻疹;本品已于 2021 年 5 月以商品名 “安立泽 ”获准登入中国市场,是国内市场上其次个 DPP-4 抑制剂;有关本品的化合物专利ZL 01806315.2US6395767 的同族专利将于 2021 年 3 月 5 日到期,原研公司于 2005 年 5 月 26 日申请的制剂专利 200580024587.9US7951400 的同族专利 已于 2007 年 6 月 27 日公开, 目前正处于实质性审查阶段;阿格列汀 Alogliptin ,本品为尿嘧啶类化合物,由武田公司开发,于2021 年 6 月首次在日本上市, 上市剂型为 25m
18、g,12.5mg 以及 6.25mg 片剂;本品已于 2021 年 7 月向 FDA 提交 NDA 申请;经人血浆体外讨论中发觉,本品对DPP-4 抑制作用的 IC50 值为10nmol/L;健康成年人单次口服本品25mg,24 小时后血液中 DPP-4 的抑制率高达 81%,从而使活性 GLP-和 GIP 循环浓度上升 2 至 3 倍;本品常见不良反应为低血糖、便秘以及浮肿等;本品于 2021 年 7 月获准进口,商品名尼欣那;武田公司于 2004 年 12 月 15 日在中国申请的化合物专利 200480042457.3已被国家学问产权局于 2021 年 9 月14 日驳回,而原研公司于
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