国自然标书模板(共21页).docx
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1、精选优质文档-倾情为你奉上申请代码受理部门收件日期受理编号国家自然科学基金申 请 书(2 0 1 6 版)资助类别:青年科学基金项目亚类说明: 附注说明:项目名称:Poly(A)化GANT61纳米颗粒靶向治疗胶质瘤的实验研究申 请 人:电 话:依托单位:通讯地址:邮政编码:单位电话:电子邮箱:申报日期:国家自然科学基金委员会专心-专注-专业申请人信息姓名性别出生年月民族学位职称每年工作时间(月)电话电子邮箱传真国别或地区个 人 通 讯 地 址工作单位主 要 研 究 领 域依托单位信息名称联系人电子邮箱电话网站地址合作研究单位信息单 位 名 称项目基本信息项目名称Poly(A)化GANT61纳米
2、颗粒靶向治疗胶质瘤的实验研究英文名称study Of Poly functionalized GANT61 Nanoparticles targeting treatment of glioma资助类别亚类说明附注说明申请代码基地类别研究期限申请经费23.8000万元中 文 关 键 词GANT61 ;SHH信号通路;纳米颗粒;胶质瘤;靶向治疗英 文 关 键 词GANT61 ; Sonic Hedgehog Signaling Pathway ; Nanoparticles; glioma; targeted therapy基本信息中文摘要胶质瘤是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤之一,许多患者治疗后
3、常常遗留神经系统功能缺陷和认知障碍,严重影响着患儿的生存质量。因此,寻找新型、高效、安全的治疗方法对于治疗胶质瘤具有重要意义。我们在前期的研究中发现,Gli1蛋白的表达与胶质瘤的发生相关。Gli1靶向抑制剂GANT61能够明显抑制胶质瘤的增殖生长,促进其凋亡。但同时GANT61还存在着一定的缺限。为此,本项目拟结合体内和体外实验,通过利用GA NT61与Poly腺嘌呤(A碱基)氢键特异性结合,同具有良好生物相容性的二氧化硅纳米颗粒相结合,研究一种Poly(A)化GANT61二氧化硅纳米颗粒。通过免疫组化、westerblot、qPCR、流式细胞术、cck8等实验,深入研究其在胶质瘤增殖及凋亡的
4、作用,为提高胶质瘤的治疗效果提供新的思路和理论依据。英文摘要Glioma (MB) is the most common malignant brain tumor, and clinical outcome is worse. Many patients suffer from considerablelong-termdisability and morbidity after aggressive multimodal therapy. Therefore, it is important to find a novel, efficient, safety therapeutic me
5、thod for glioma. our results indicate a significant role for Gli1 in the proliferation of MB, and molecular targeting of Gli1,GANT61, is a potential therapeutic approach to inhibitory tumor proliferation and induced cell apoptosis of MB. However, GANT61 has some disadvantages. Therefore, this projec
6、t intends to combine in vivo and in vitro experiments. Combined GANT61, Poly (A) with silica nanoparticles can synthesise GANT61 with Poly(A) silica nanoparticles. It assays by immunohistochemistry, western blot, qPCR, flow cytometry and CCK8 to investigate tumor proliferation and cell apoptosis of
7、MB. In order to improve the treatment effect of glioma provides new train of thought and theory basis.国家自然科学基金申请书项目组主要参与者(注: 项目组主要参与者不包括项目申请人)编号姓名出生年月性别职 称学 位单位名称电话电子邮箱证件号码每年工作时间(月)总人数高级中级初级博士后博士生硕士生第 3 页国家自然科学基金项目资金预算表金额单位:万元序号科目名称金额1一、 项目资金23.80002(一) 直接费用20.000031、 设备费2.00004(1)设备购置费1.005(2)设备试制费
8、1.006(3)设备改造与租赁费0.000072、 材料费8.0083、 测试化验加工费0.5094、 燃料动力费1.00105、 差旅费1.00116、 会议费1.00127、 国际合作与交流费0.50138、 出版/文献/信息传播/知识产权事务费2.00149、 劳务费3.001510、 专家咨询费1.001611、 其他支出0.000017(二) 间接费用3.800018其中:绩效支出0.950019二、 自筹资金0.0000预算说明书(定额补助)(请按国家自然科学基金项目资金预算表编制说明中的要求,对各项支出的主要用途和测算理由及合作研究外拨资金单价10万元的设备费等内容进行详细说明,
9、可根据需要另加附页。)科目 申请经费(万元) 备注(计算依据与说明) 一、 项目资金: 23.8 (一) 直接费用: 20 1、 设备费: 2 (1)设备购置费: 1 (2)设备试制费: 1 (3)设备改造与租赁费: 2、 材料费: 8 细胞系、细胞培养液、细胞凋亡检测试剂盒、各种一抗等,具体见经费申请说明 3、 测试化验加工费: 0.5 纳米颗粒合成、 RNA引物合成、 流式细胞仪检测等 4、 燃料动力费: 1 水、电和实验室平台的有偿使用费 5、 差旅费: 1 参加学术会议交流和实验经验交谈会议 6、 会议费: 1 参加国内和国际学术会议交流 7、 国际合作与交流费: 0.5 到国内外先进
10、实验室学习和交流的来回机票、住宿等 8、 出版/文献/信息传播/知2 文献检索、复印打印、版面费、信识产权事务费: 息咨询、通讯费等 9、 劳务费: 3 直接参加项目研究的研究生的劳务费用 10、 专家咨询费: 1 11、 其他支出: (二) 间接费用: 其中:绩效支出: 二、 自筹资金: 5.协作费 、(一)立项依据与研究内容(4000-8000 字):1. 项目的立项依据(研究意义、国内外研究现状及发展动态分析, 需结合科学研究发展趋势来论述科学意义;或结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录);1.1 研究意义胶质瘤 (glioma) 是最常
11、见的中枢神经系统恶性肿瘤之一,约占儿童脑肿瘤的 25%。具有生长迅速、手术难以彻底切除的特点。近年来开展的以手术切除并结合放化疗的综合治疗仅能治愈部分 病例,还有相当多的胶质瘤患者治疗后遗留神经系统功能缺陷和认知障碍, 严重影响着患者的生存质量。因此,对胶质瘤的靶向治疗和分子机制的深入研究,将为治疗胶质瘤的治疗提供更多的理论依据和实验基础。寻找治疗 GB 更安全有效的方法,并尽可能减少后遗症是十分必要的,具有重大的社会意义。SHH 信号通路(Sonic Hedgehog Pathway, SHH)的传递过程可以简单总结四个部分:Sonic Hedgehog(SHH 配体蛋白)- Ptch(跨膜
12、蛋白受体)- Smo(跨膜蛋白)- Gli(转录因子)的传递过程。Gli 是该信号通路下游终末端的转录因子, 调控着下游 CyclinD1、N-myc、PTCH1、bcl-2 和 bax 等多个靶基因。GANT61 是该通路下游的 Gli 抑制剂,它主要与 Gli1DNA 结合,抑制 Gli1、Gli2 锌指蛋白活性,从而拮抗 SHH 信号通路 Smo 下游 Gli1 等转录因子的转录活性。虽然多项研究表明 GANT61 能够明显抑制肿瘤的生长增殖,促进肿瘤细胞的凋亡, 但 GANT61 同样也存在着一定的缺点,如何提高药物的靶向运输,提升治疗效果,降低药物的不良反应等一系列问题,都需要通过一
13、种新型的载体材料来解决。1.2 国内外研究现状及发展动态分析随着新世纪生物材料科学的发展,功能化的纳米材料在肿瘤的治疗方面存在着广阔的应用前景。通过构建纳米药物载体,能够实现药物精准的控制释放,提高药物的靶向运输效率和治疗效果,并且能够大大减少药物的不良反应。同时,聚腺嘌呤(PolyA) 广泛存在于生物体中,和生命的活动息息相关,尤其是在 RNA 的转录和翻译之中发挥着重要作用。而且,许多肿瘤细胞的 mRNA 末端往往存在着过度表达(PolyA)尾端。很多研究发现,利用 mRNA 末端的Poly(A) 作为药物靶点,其能够通过与药物的氢键特异结合,可以抑制 mRNA 的翻译, 从而抑制肿瘤的发
14、生发展。同时,由于氢键结合力介于共价结合和静电吸附之间, 在一定的条件下(如低 pH、升温),其结合力将会下降。因此,利用 Poly(A)能够和药物之间相互作用的特点进行装载药物,可能会成为一种新型的抗肿瘤药物载体。因此,利用小分子 GANT61 化合物与腺嘌呤(A 碱基)氢键特异性结合,并在酸性环境下结合力将会下降的特点,同具有良好生物相容性、DNA 酶切保护性以及易于生物修饰的二氧化硅纳米颗粒相结合,研究一种基于(PolyA)和二氧化硅纳米颗粒 (Silica coated nanoparticles, SiNPs) 的,并且能够通过肿瘤的酸性环境进行可控性的释放抗肿瘤药物,将是一种更新型
15、、更有效、更安全和更有前景的治疗方式,对胶质瘤的治疗过程具有重要意义。2. 项目的研究内容、研究目标,以及拟解决的关键科学问题( 此部分为重点阐述内容);2.1 研究内容(1) 在体外分离培养 DOAY 细胞,研究 GANT61 对胶质瘤 DOAY 细胞增殖抑制的影响,通过流式细胞术检测 GANT61 对胶质瘤的促凋亡作用, Western blot 和qPCR 等实验研究胶质瘤中DOAY 细胞SHH 信号通路中Gli1、Gli2、CyclinD1、Caspase3、Caspase9、Bax、Bcl-2 等表达情况。(2) 成功构建 Poly(A)化 GANT61 纳米颗粒。分别通过高分辨电镜
16、、高效液相色谱法检测、CCK8 法和激光共聚焦研究等实验研究合成纳米颗粒的表面特征、纳米颗粒药物的包封率和载药量、细胞的抑制率和细胞的吞噬及释放。(3) 制作胶质瘤裸小鼠移植瘤模型, 使用构建成功的 Poly(A) 化GANT61 纳米颗粒颈内动脉注射移植裸小鼠胶质瘤进行动物实验, Westernblot、免疫组化及 qPCR 等实验研究胶质瘤中SHH 信号通路中Gli1、Gli2、CyclinD1、Caspase3、Caspase9、Bax、Bcl-2 等表达情况。2.2 研究目标(1) 在体外培养胶质瘤 Doay 细胞,研究 SHH 信号通路靶向抑制剂GANT61 对胶质瘤 Doay 细胞
17、增殖抑制的影响。(2) 合成 Poly(A)化 GANT61 纳米颗粒,分别通过高分辨电镜、高效液相色谱法检测、CCK8 法和激光共聚焦研究等实验研究合成纳米颗粒的表面特征、纳米颗粒药物的包封率和载药量、细胞的抑制率和细胞的吞噬及释放。(3) Poly(A)化 GANT61 纳米颗粒靶向治疗裸鼠胶质瘤,再使用免疫组化、westen blot 和 qPCR 检测胶质瘤中 SHH 信号通路中相关蛋白和基因的表达情况。2.3 拟解决的关键科学问题1、在体外构建建立 Poly(A)化 GANT61 纳米颗粒合成,目前我们已经进行了相关的研究。2、使用透射电子显微镜、电泳、高效液相色谱仪等方法检测纳米颗
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