医学标书范文(共12页).doc
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1、精选优质文档-倾情为你奉上河南省科技攻关计划项目申 请 书姓 名: JiangDongbao 项目名称: FGFR4表达对结直肠癌细胞株生物学行为的影响及作用机制的研究 单 位: 郑州大学 联系电话: 填 报 说 明 请根据自己的专业及研究方向,针对某具体临床问题,结合所学习临床科研方法的一种或几种写出一份科研设计。完成后,文件以个人姓名命名,。考核成绩依设计书优略评定。截至日期2013年11月8日。一、项目的立项依据和意义(说明国内外相关领域技术发展水平和趋势等) 结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤,是临床最常见的恶性肿瘤之一。我国每年结直
2、肠癌新发病例超过25万,死亡病例约14万,新发与死亡病例均占全世界同期结直肠癌病例的20%1。局部进展期结直肠癌5年癌症相关生存率为70%,而发生远处转移的晚期结直肠癌5年生存率仅为12%,且生活质量低。目前结直肠癌新辅助化疗、辅助化疗、姑息化疗方案很多,如ECF、DCF、奥沙利铂+氟尿嘧啶、顺铂+氟尿嘧啶等,但其最核心的药物是氟尿嘧啶,在此基础上联合其他化疗药物。近年来,靶向药物在结直肠癌治疗领域的研究和应用成为一大热点,作用于EGFR的爱必妥、作用于VEGF的贝伐单抗、针对Her-2的赫赛汀等已进入胃癌治疗的临床实验中。 成纤维生长因子受体(FGFRs)是一个多基因家族,属免疫球蛋白基因超
3、家族成员,是分布在多种细胞上的膜蛋白,FGFR家族成员有FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4。它们的特点是在胞膜外含有3个免疫球蛋白样结构域,一个疏水的跨膜结构,胞浆内含有两个呈串联结构的酪氨酸激酶功能区。FGFR13在体内是广泛分布的,而FGFR4主要在发育早期大量表达,而且主要分布在视网膜和肾脏。编码FGFR4蛋白的FGFR4基因位于5号染色体,5q35.1-qter,基因编号为2264。FGFR4蛋白是一类具有自身磷酸化活性的跨膜酪氨酸激酶受体中的一种,在胚胎发育、组织修复和血管形成等进程中起着十分重要的作用2,3。但FGFR4在恶性肿瘤中的研究相对较少,Pubmed检索该分
4、子在胃癌中的研究仅见几篇报道,而且研究尚不深入。但有学者认为,FGFR家族是在恶性肿瘤诊治方面是一个新兴的领域,有广阔的应用前景4。FGFR4在常见的恶性肿瘤如乳腺癌、胰腺癌、横纹肌肉瘤及肾细胞癌中均呈高表达5-7。等报道FGFR4表达是复发性乳腺癌患者的独立的预后因素8;Milano等研究亦认为FGFR4可以预测三苯氧胺治疗乳腺癌的疗效9。Gowardhan等10 研究报道,与良性增生相比,FGFR4在前列腺癌中的表达显著上调;FGFR4的表达与Gleason评分相关;生存分析显示,FGFR4过表达与较差的预后相关,无病生存期缩短。Ho HK等对57对肝细胞肝癌组织及对应的正常组织进行rea
5、l time PCR定量检测FGFR4在mRNA水平的表达,统计结果显示,FGFR4的表达与患者的主要临床病理资料无相关性,可能是由于样本量较小11。Streit等12通过免疫组化技术对137例恶性黑色素瘤组织标本进行FGFR4蛋白水平表达进行检测,结果显示,FGFR4在恶性黑色素瘤组织标本中的表达率为45%,FGFR4的表达与肿瘤临床分期、微溃疡形成、原发灶的数目、总生存期及无病生存期均有明显相关性,作者认为FGFR4蛋白的表达可作为恶性黑色素瘤进展的潜在指标。自2002年,Bange等13发现了FGFR4 Gly388Arg这一胚系多态性后,该SNP现已成为了一个研究的热点。该SNP是位于
6、FGFR4第9外显子388密码子上,碱基G转变为A,导致了FGFR4的氨基酸序列发生了变化,即388位氨基酸由甘氨酸转变为精氨酸,该位点位于FGFR4的高度保守序列中。据报道,FGFR4 Arg388基因型并不影响肿瘤的发生过程,因为在乳腺癌患者及正常对照中,该SNP在两组中的分布比例大致相同,FGFR4 Arg388基因型均占50%左右。但在淋巴结阳性的乳腺癌患者中,FGFR4 Arg388基因型与更短的无病生存期和总生存期有关14。有报道显示,携带有Arg388等位基因的肺癌患者肿瘤发病年龄更早,差的临床分期的比例更高,生存期更短,所以FGFR4 Gly388Arg可能预测肺癌的预后15。
7、这些发现强调了该SNP位点具有临床意义,这一推断已在头颈部癌、前列腺癌、肺癌等恶性肿瘤中得以证实3, 16-18。当然也有一些文献认为该SNP无预后价值。近来,一项随机的II期实验研究中,257例T2-4/N0-2/M0原发性乳腺癌患者接受了阿霉素和环磷酰胺(AC)或阿霉素和培美曲唑(AP),序贯多西他赛(Doc)作为新辅助化疗,多因素分析显示,FGFR4 Arg388是AC-Doc作为乳腺癌患者新辅助治疗方案病理性完全缓解的独立预后因素19。Sugiyama等发现了MT1-MMP/FGFR4这个复合物,其中FGFR4 R388等位基因可通过减少溶酶体对MT1-MMP的降解而增加对胶原蛋白的侵
8、袭;通过siRNA下调MT1-MMP或FGFR4-R388均可阻止细胞侵袭和生长20。近来一项meta分析显示,FGFR4 Gly388Arg多态性与前列腺癌的进展相关,可作为前列腺癌的进展的一个分子标记21。在目前发现的20余种成纤维生长因子(FGF)中,能与FGFR4结合的生长因子有FGF1, 2, 4, 6, 8, 9, 16, 17, 18 和 19。其中只有FGF19仅对FGFR4特异性结合22。且无论有无-Klotho存在,FGF19均可与FGFR4结合而引起后续的生物学效应23。FGFR4的激活是FGF19促进肝细胞增殖,诱导肝癌形成的机制24FGFR4在在结直肠癌中的研究甚少,
9、故而本课题重点探讨了FGFR4的表达对结直肠癌细胞株的生物学行为的影响及作用机制。本研究为了解FGFR4对结直肠癌细胞株生物学特性的影响,进行了体外功能实验,通过慢病毒转染技术下调FGFR4的表达,然后进行了一系列功能实验,包括增殖实验、克隆实验、侵袭实验、划痕实验、流式细胞仪检测细胞的凋亡和细胞周期的变化,western blot检测凋亡及细胞周期相关蛋白在干扰前后的变化,初步探讨FGFR4影响结直肠癌细胞株生物学行为的机制。1.International Agency for Research On Cancer. World Health Organization. GLOBOCAN 2
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11、ptor-4 Arg388 allele is associated with prostate cancer initiation and progression. Clin Cancer Res 2004;10:616978.4. . Genetic alterations of FGF receptors: an emerging field in clinical cancer diagnostics and therapeutics. 2010;10:1375-9.5. Jacquemier J, Adelaide J, Parc P, et al.Expression of the
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