丙型肝炎处理的临床指导原则.doc
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1、【精品文档】如有侵权,请联系网站删除,仅供学习与交流丙型肝炎处理的临床指导原则.精品文档.丙型肝炎处理的临床指导原则 1 背景1.1流行病学1.1.1流行率据世界卫生组织(WHO)估计,全世界有1亿7千百万人感染丙型肝炎病毒(HCV),其中90%将发展为慢性肝病。英国和北欧健康献血者的HCV感染率为0.01%-0.02%,南欧为1%-1.5%,部分赤道附近的非洲国家为6.5%。1.1.2胃肠外传播HCV的主要传播途径是胃肠外传播,多数患者抗HCV检测前有静脉内滥用药物或输血、血制品史。1989年Zuckerman报道85%输血后肝炎(PTH)患者、60%-80%输血制品的血友病患者、60%-7
2、0%有输血史的慢性肝病患者和50%-70%静脉内滥用药物的患者有抗HCV抗体。应用第二代诊断性试验和多聚酶链反应(PCR)表明这些值有些被低估。长期随访显示大部分通过输血或血制品而感染HCV的患者将发展为慢性病毒携带者。1.1.3非胃肠外传播1.1.3.1性传播流行病学研究显示性混乱人群(如卖淫、同性恋)和有性传播疾病的患者的HCV感染率不高,提示性传播的作用有限。一研究通过E1基因的序列分析证实存在配偶内感染,虽然长期单配关系者中的传播危险性5%。然而,多个性伙伴、有性传播疾病和卖淫者伴有HCV感染的危险性增加。1.1.3.2垂直传播垂直传播的危险性较低(40岁,每天饮酒50g和男性。肝纤维
3、化进展和基因型之间无相关性。HCV伴有的代偿期肝硬化,5年生存率90%,10年生存率为80%。5年随访显示发生HCC的危险性为7%(每年1.4%),18%失代偿。失代偿性患者的预后较差,5年生存率为50%。1.3疾病临床谱HCV感染可导致许多肝脏和肝外疾病,在少数患者,感染可导致症状与其他肝炎相似的急性肝炎。HCV感染的中位潜伏期为7周,如有症状则持续2-12周。慢性HCV感染患者常无症状,但可有非特异症状(如疲乏、肌痛、厌食、右上腹痛和恶心)。慢性肝病的症状和体征出现于疾病晚期。然而,一些有HCV慢性感染的肝硬化患者保持无症状。因此,存在症状不是肝病严重程度的良好标志。1.4 肝外表现HCV
4、感染伴有许多免疫性疾病,包括自身免疫性肝炎、Sjogren综合征、扁平苔藓、甲状腺炎、膜性肾小球肾炎和结节性多动脉炎,亦可伴有混合性冷球蛋白血症。1.5 丙型肝炎和肝细胞癌(HCC)HCV感染伴有较高的HCC发生率。在南欧和日本,HCC 中50%-75%与HCV感染有关。HCV引起HCC可能是肝硬化或慢性坏死炎症的结果,而不是其直接致癌作用。与乙型肝炎病毒(HBV)不同,HCV不整合入宿主DNA。已证实伴有HCV感染的HCC患者若非全部,则多数有肝硬化。HBV和HCV共同感染、过量饮酒对HCC的发生似乎起有外加的作用。HCV相关肝病的自然病史进展较慢,据估计HCV感染发展至HCC需20-30年
5、。肝硬化患者的HCC年发生率为1%-7%。抗病毒治疗在伴有HCV感染的肝硬化患者中预防HCC发生的作用仍有争议。2诊断2.1诊断性血清学试验第一代试验为酶联免疫吸附试验(ELASA),检测人超氧化物歧化酶(SOD)和HCV多肽(C100-3)的融合抗原。因这一试验缺乏敏感性和特异性,促使第二代试验的发展。第二代试验检测核衣壳(C22)和NS3(C33)基因组区域的抗原。第三代试验(ELASA-3)检测来于推定的核衣壳、NS3、NS4和 NS5区的抗原,敏感性为97%,将平均血清转换时间缩短了2-3周,是目前使用最广泛的HCV筛查试验。但其阳性结果需进一步证实,因为有显著一部分阳性试验为假阳性。
6、假阳性率在假阳性数可能大于真阳性数的低流行率情况下尤其显著。慢性肝病患者的阳性ELASA试验可能足以诊断HCV感染,不需要进行确证性抗体试验。2.2确证性试验通过将HCV抗原固定于硝酸纤维素条,构成重组免疫印迹试验(如Chiron RIBA,Chiron Diagnostics ,Emeryville ,California ,USA),用于确证阳性ELASA试验。第二代RIBA试验(RIBA-2)除C10-3、5-1-1外,还包括C22和NS3(C33)抗原,阳性试验结果在88%-98%病例伴有PCR为阳性的HCV病毒血症。第三代RIBA试验(RIBA-3)包括合成C22和C100-3、重组
7、C33和表达于酵母并替代5-1-1的重组NS5。多数RIBA-2未确定的病例RIBA-3为阳性,RIBA-3与HCV病毒血症的相关性较好。虽然RIBA-3的敏感性提高,但其仍不能确定一部分病例,这部分病例的HCV-RNA阳性率为58%。2.3多聚酶链反应(PCR)针对高度保守5非编码区的引物大大提高了HCV-RNA的PCR探测率。产生较短PCR产物的引物能进一步提高其敏感性。多数PCR的敏感性为500-1000E/ml。近期感染病毒和抗HCV抗体可能阴性的免疫抑制患者需要进行PCR直接检测病毒。另外,PCR能有效确定抗体情况未定患者的状态,并监测抗病毒治疗。商品化PCR的敏感性和特异性均很高。
8、2.4肝脏试验常规肝脏试验筛查慢性HCV感染的价值有限,因为约50%有HCV感染(抗HCV和PCR阳性)的患者转氨酶正常。肝脏试验正常的病毒血症患者不应认为是健康携带者,因为多数患者存在有或无肝硬化的坏死炎症性肝病的组织学表现。另外,转氨酶监测的价值亦有限,因其随时间变化而波动于正常和异常之间。2.5肝脏组织学检查肝活检仍是最准确的检测肝脏疾病范围的方法,常用于转氨酶异常、有慢性HCV感染而考虑进行抗病毒治疗的患者。肝活检在转氨酶正常患者中的作用不清楚。几项研究显示转氨酶正常患者在肝活检时常有显著的肝脏疾病。肝功能试验正常的HCV阳性、HCV RNA阳性而考虑进行治疗的患者应进行肝活检。如果纤
9、维组织进行性积聚,则每2-3年进行一次肝活检能有效预测结果。一些抗HCV抗体阳性、肝功能试验异常和PCR阴性的患者应筛查其他肝脏疾病的存在,包括自身免疫性肝炎和血色病。抗HCV阳性、PCR阴性和ALT水平正常的患者应每年随访,直到更好了解自然病史(病毒学和生化复发率)。如果病毒血症复发或肝酶复升,则建议进行肝活检。2.6病毒血症评估病毒血症水平在调整干扰素(IFN)/利巴韦林联合治疗中起有十重要的作用。定量PCR或信号放大技术(如分支DNA检测)可以检测HCV病毒血症的水平。2.7基因分型通过分析保守5非编码区,分出HCV的三个主要类型,1、2、3三型。分析世界各地的样本可发现其他基因型。4型
10、HCV主要见于中东和埃及,5型仅见于南非。晚近,香港报道发现6型HCV。通过NS5区的种系发生分析,可将HCV分成6个主要的基因型和许多亚型。分型方法有几种,可以通过ELISA检测特异性肽(血清学分型)或分析PCR产物。PCR产物可以通过类型特异引物,根据限制性片段长度多态性分析或序列特异性DNA探针进行直接测序(基因分型)。基因分型有助于预测疾病进展速率和抗病毒治疗的效应。3治疗3.1建议HCV感染的诊断能引起患者的焦虑,所以对患者进行建议是很重要的。应和患者讨论自然病史、治疗选择和成功的可能性。虽然仍未确证性传播的作用,因为HCV感染者的配偶仅5%感染HCV,但应建议新的性伙伴使用屏障避孕
11、器。对确定性关系者应解释性传播的危险性较小,让他们自己决定是否要改变其性活动方式。垂直传播的危险性较低(90%)长期随访期间(6年)能维持正常的ALT水平和HCV RNA阴性,组织学亦改善,一些患者肝脏转为正常。3.2.1 IFN对安慰剂使用标准的治疗方案,3MU 每周3次,达6个月的持久效应率为22%,而安慰剂组为1%。治疗持续12个月能改善效应率,持久效应率为38%,对照组为2%。使用6个月治疗方案的小样本研究显示组织学改善率为67%,而对照组为14%(P0.001)。3.2.2 剂量效应关于不同剂量IFN的研究证实3 MU与6 MU 达6个月的治疗效果无显著差异,虽然存在剂量越高效应率越
12、大的趋势。然而,根据完全效应(P=0.005)和持久效应(P0.001),12个月大剂量治疗的效应率较高。6 MU组的平均效应率为46%,3 MU组为28%。但与3MU组(9%)相比,因副作而减量的现象较多见于剂量5MU的患者(22%)(P=0.01)。3.2.3持久效应荟萃分析揭示长期治疗能改变持久效应率。标准剂量3 MU治疗12-18个月组的平均持久效应率为35%,6个月组为14%(P0.001)。12-18个月大剂量组(6MU)的持久效应率为49%,6个月组为29%(P0.001)。3.2.4 IFN类型在足够数量HCV感染患者中,评估了4种类型-IFN,包括-2b、-2a、-n1和共有
13、序列IFN(CIFN)。迄今,仅有少数研究直接比较不同类型-IFN的作用。3.3 IFN/利巴韦林联合治疗利巴韦林是核苷类似物,口服吸收良好,对多种DNA、RNA病毒均有抗病毒作用。其剂量为1000-1200mg/d,取决于患者体重)(大于或低于75kg)。3.3.1利巴韦林单一治疗利巴韦林的前驱性研究显示在治疗期间能达到显著生化效应,但治疗停止后总会复发。对病毒血症无作用。3.3.2联合治疗近来发表关于IFN-2b伴同/不伴同利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的随机、双盲、安慰剂对照研究显示,经联合治疗的50例患者(36%)中18例有持久病毒学效应,IFN单一治疗组为9例(18% ,9/50)(P=0
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