多发性骨髓瘤骨病临床诊疗专家共识(2021).pdf
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1、指南与解读多发性骨髓瘤骨病临床诊疗专家共识() 通讯作者:马 军,-: ; 邱录贵,-: 中国临床肿瘤学会()指南工作委员会 【摘 要】 多发性骨髓瘤骨病()是多发性骨髓瘤()患者的常见并发症,严重影响其生活质量和生存期,因此强调规范化的诊断和治疗。 此次中国临床肿瘤学会()指南工作委员会组织专家组,在 版 专家共识的基础上进行了更新补充,推荐对于初治的 患者,无论是否存在骨病的影像学证据,均应使用双膦酸盐和 或地舒单抗积极预防 及骨相关事件。 在双膦酸盐使用期间,应该密切监测肾功能及颌骨改变,对于肾功能不全的患者需要减量甚至禁用,同时这类患者宜优先选用地舒单抗。 希望本共识作为学术性指导意见
2、,能够提供恰当的临床诊疗参考,以便使患者获得最佳的治疗,具体实施时应该根据患者的个体情况而定。 【关键词】多发性骨髓瘤骨病; 诊断与治疗; 双膦酸盐; 地舒单抗中图分类号:. 文献标识码: 文章编号:-()- - ( ) 【】 - () , - , , , - () , , 【 】 - ; ; ; 概 述多发性骨髓瘤( , )是浆细胞异常增生并分泌单克隆免疫球蛋白及其片段(蛋白),进而引发相关组织及器官损伤的一种血液系统恶性肿瘤,严重威胁人类健康,影响生活质量。 其临床表现复杂多样,而多发性骨髓瘤骨病( , )是其进展的重要临床表现, 是指由 细胞所致的骨破坏病变,临床表现上表现为骨质疏松、高
3、钙血症、溶骨性破坏以及病理性骨折等。 骨病是 最常见的并发症之一,超过 的 患者在疾病过程中进行影像学检查,往往显示有不同程度的骨病变。 溶骨性病变导致骨髓瘤患者骨相关事件( ,)的发生风险明显增加,包括病理性骨折、脊髓压迫、因骨病而需要放疗或外科手术等干预措施,从而影响患者总体生存、生活质量及增加治疗的费用。 因此,所有需要系统治疗的症状性 患者,无论有无溶骨性病变或骨量减少的影像学证据,均需积极预防 的发生-。. 流行病学 年我国城镇职工和居民基本医疗保险数据分析显示, 的粗估发 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 , ,病率约 . 人年(:. . ),中位发病年龄 . 岁。 在美国预计每
4、年发病率约 人年,中位生存期可达 个月。. 的病理机制 病因主要是由于骨髓瘤细胞、破骨细胞、成骨细胞及骨基质细胞间相互作用,使破骨细胞活性增强和 或成骨细胞活性减弱,打破了骨吸收与骨形成之间的平衡状态,造成骨质损伤。 其中,核因子 受体活化因子配体 核因子 受体活化因子( )通路是调节破骨细胞活性的重要通路, 与 相互作用可激活下游 - 通路,从而激活了破骨细胞前体,使其转化为成熟破骨细胞并且抑制破骨细胞凋亡。 细胞与骨髓瘤微环境相互作用,可激活 -、- 以及 - 等细胞因子级联反应,导致 表达增加, 破骨细胞活性增强, 最终造成骨质破坏。. 临床表现 约 的 患者因为骨痛就诊,近 的 患者在
5、疾病过程中会发生病理性骨折,并且显著影响患者的总生存。 的 患者出现高钙血症的症状,如乏力、恶心,甚至神志淡漠、昏迷等。 骨质损害后即使在抗肿瘤治疗中取得良好的疗效时, 仍然持续存在。. 经济学负担美国的一项评估 患者 相关医疗资源利用()和医疗成本的商业保险数据库分析显示,发生 的 患者每人每年在住院治疗、急诊就诊和院外药房的医疗资源使用均显著高于未发生 的 患者(. ),每年的直接医疗花费也显著增多( ,. )。 多发性骨髓瘤骨病的诊断 的影像学评价方法包括 线平片、- 等,其中诊断评估骨病的常规标准检查是全身的 线平片;其他检测方法相比 线平片更加灵敏,可以检测出更多的溶骨性病变。多发性
6、骨髓瘤骨病的诊断 的诊断是活动性 全面诊断的重要组成部分。 凡是考虑诊断为活动性 患者均应进行影像学检查。 同时对于无靶器官损害的患者, 检查出现 处以上且超过 的局灶性骨质破坏也是需要启动治疗的指征:()普通 线平片:对颅骨、四肢长骨进行普通 线摄片检查。() 检查:肋骨病变常用 检查,包括全身低剂量 (-)。 - 在欧美也被广泛用于 片检测不敏感及高度可疑骨病的模糊区域的检查。()-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-(- -):有助于了解是否有髓外浆细胞瘤及微小残留病()检测。()磁共振成像():适用于颈椎、胸椎、腰椎、骨盆病变及脊髓压迫等检查。证据级别: 推荐级别:. 线平片 在普通 线检
7、查中 既可表现为局部的溶骨改变,也可为广泛的骨质疏松。 确切的诊断依据是多发溶骨改变和 或伴有骨折的严重骨质疏松。 普通 线检查难以发现早期病变,约普通 线检查阴性的患者,通过其他检查可发现 活动的证据。. 不仅可发现早期骨质破坏,而且可发现病程中出现的溶骨病变。 推荐应用 - 评估 的受累范围,其有助于发现潜在骨折风险和影响脊柱稳定性的病变。. 在可疑溶骨部位或骨质疏松部位的骨髓浸润的判断上, 具有重要的诊断意义;但是 主要反映的是 的骨髓浸润,并不是直接发现骨质破坏。. - - 不仅可有效地检查出 的活动,还可以进行全身范围的扫描。 因 可检测 的代谢活动, 扫描能发现骨质破坏,-是检测
8、伴骨骼破坏的良好手段,有条件的应尽可能检查。 病灶必须 ;仅 扫描的活性增强但并不伴随骨质破坏,不足以达到诊断标准。目前认为 是评价骨髓浸润程度的金标准,以及排除脊柱压缩性骨折的首选手段;而 -的价值在于对预后及治疗的缓解程度的评估,以及对髓外病变的判断。骨吸收标记物-尿型胶原氨基末端肽()、血清型胶原羧基末端肽()及基质金属蛋白 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 , ,酶产生的 ()与 患者溶骨性病变及疾病进展有关; 及血清 的升高更与 风险增加相关。 因此,有条件的单位可以开展骨吸收与骨形成的标记物以及骨密度检测用于 诊断的研究和应用。 多发性骨髓瘤骨病的治疗多发性骨髓瘤骨病的治疗包括抗
9、骨髓瘤药物、骨靶向药物治疗、局部放疗、手术治疗以及镇痛等措施。 此外,除非脊椎骨骨折的急性期,一般不建议患者绝对卧床,否则更容易发生脱钙。 应鼓励患者进行适当的活动,如步行和游泳等,但应避免剧烈运动或对抗性运动。 有脊柱病变的患者应卧加有软垫的硬板床,预防脊椎骨骨折导致的脊髓压迫。. 骨靶向药物使用原则()所有接受 治疗的患者应给予双膦酸盐或地舒单抗;()强烈建议进行牙科基线检查;()使用双膦酸盐治疗时,应该监测肾功能障碍和颌骨骨坏死情况;()骨靶向治疗(双磷酸盐和 或地舒单抗)宜持续长达 年;()给药的频率(每月 次还是每 个月 次)取决于患者的个体情况和治疗反应;()治疗 年以上时,应根据
10、临床判断。原发病的规范化整体治疗是 治疗的基石。除此之外,针对 的治疗还包括减少骨质破坏、减轻骨痛症状和治疗骨病并发症。 双膦酸盐是预防和治疗 的金标准。多发性骨髓瘤骨病的治疗建议在有效的抗骨髓瘤治疗基础上使用骨靶向药物(双膦酸盐和 或地舒单抗),也可以联合镇痛药,必要时放疗。证据级别: 推荐级别: 标准化、规范化的抗 治疗是治疗 的基础和最重要的部分。 通过抗肿瘤治疗可以延缓 疾病的病理进程,避免骨质破坏的进一步加剧,达到治疗骨病的作用。 许多患者在接受治疗后,骨痛可以明显减轻。 此外,骨靶向药物是目前治疗 和预防 的常见药物,主要包括双膦酸盐和地舒单抗。. 双膦酸盐多项临床试验表明和证实应
11、用双膦酸盐可以有效地减少 的骨骼并发症,减少椎骨骨折的发生和缓解骨痛。. . 适应证()骨影像学检查显示溶骨性改变:对于经影像学检查证实发生溶骨性破坏的 患者,推荐予以每月 次双膦酸盐。 常用双膦酸盐的标准剂量和用法参见表 。表 常用双膦酸盐的推荐标准用法种类用法剂量滴注时间氯屈膦酸口服或静脉滴注 或 , 天 月持续至少 帕米膦酸静脉滴注每月 持续至少 唑来膦酸静脉滴注每月 持续至少 推荐用法为标准剂量,肾功能不全患者需根据说明书减量或禁用 ()骨无机质密度测量提示骨量减少:目前尚无关于这方面应用的临床研究,但是考虑到骨质疏松往往是 的最初表现,对这部分患者,仍然推荐使用双膦酸盐。()高钙血症
12、:中、重度高钙血症(校正后血钙. )需要立即使用双膦酸盐,并同时给予静脉水化,加用呋塞米等利尿药,并使用糖皮质激素。()孤立性浆细胞瘤:不推荐使用双膦酸盐。()意义未明单克隆免疫球蛋白血症():不推荐使用双膦酸盐。()如果没有以上临床特征,但是患者骨髓中浆细胞比例,受累游离轻链 , 比例超过 ,或 - 中多于 处骨病,也推荐采用双膦酸盐治疗。 对于临床诊断为活动性 ,即使影像学没有骨病也建议使用双膦酸盐。. . 疗程 建议从活动性 确诊后就开始使用,每月 次,总疗程持续 年以上。. . 双膦酸盐的选择目前在 中研究较多的双膦酸盐主要有氯屈膦酸 ( )、 帕米膦酸()和唑来膦酸()等。 它们各有
13、优缺点,应综合考虑使用,尤其应注意肾毒性和潜在的下颌骨坏死()的可能,。 注意伊班膦酸没有预防 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 , , 的作用。. . 双膦酸盐在肾毒性及肾功能不全患者中的使用 应用双膦酸盐药物可以继发肾功能不全不良事件,肾毒性的发生率为 。 等报道自 年 月至 年 月,美国食品和药物管理局()不良事件报告系统()中的 例患者,有 例发生严重的肾功能不全需要透析治疗, 例死亡。 肾毒性具有剂量和时间依赖性。 目前认为继发于急性肾小管损伤是肾毒性的一个发病机制。 因此,推荐每次使用双膦酸盐前以及在用药过程中需要动态监测尿常规及肾功能,尤其是在每次给药前要保持水化状态,并且根据
14、肌酐清除率调整药物剂量。目前的操作指南如下-,:氯屈膦酸:如果肌酐清除率在 ,剂量减半;如果 ,禁用。帕米膦酸:如果肾功能不全,输注速度应该减慢( ,或 输注)。 肌酐清除率 时禁用。唑来膦酸:每次输注前,需要检测血肌酐,确保水化;如果肌酐清除率在 ,根据产品说明书调整剂量;肌酐清除率 时禁用。在 的疾病进程中经常伴随着肾功能不全,所以在首次注射使用双膦酸盐前 天应进行血肌酐监测,以作为基线时血肌酐数值,以后每次注射前应复查比较。 当血肌酐升高超过基线水平的,或正常基线血肌酐水平者升高. (或绝对数值. ),或异常基线血肌酐水平者升高. ,双膦酸盐治疗应暂停,直至血肌酐水平恢复到正常值上限 范
15、围内。 但是,此过程通常需要数周甚至数月-。在双膦酸盐使用过程中,尽可能避免或减少使用可能损害肾功能的药物,后者包括非甾体抗炎药、来那度胺以及放射性造影剂等。 如果不可避免,应在使用双膦酸盐 后使用,以避免出现肾脏不良反应。. . 双膦酸盐与 自从 年首先报道了 患者应用双膦酸盐治疗后出现了缺血性 以来,目前国内外报道发生的 已超过 例。 文献报道长期使用双膦酸盐治疗的 患者的 发病率为 . . 。 我国患者 的临床特点与国外的报道基本相符-。 尽管针对 的报道日益增多,但绝大多数资料为病例报道和回顾性分析,报道的发病率差别很大,需要前瞻性的研究加以证实。 影响 风险增加的因素包括:()牙槽外
16、科手术;()口腔局部感染;()诊断时发生骨质破坏或骨质疏松;双膦酸盐所致的骨坏死最常累及的部位为上、下颌骨。典型的临床表现为继发于感染区域的骨质暴露,坏死骨质周围的牙龈和口腔黏膜发炎并有触痛以及窦道形成、口腔恶臭。 坏死骨质表面的微小骨折所产生的锐利边缘很容易使其周围的软组织和舌的外侧缘受伤,导致口腔溃疡和持续的疼痛。 严重的病例会导致上颌骨或下颌骨的病理性骨折。尽管 在 患者中发生率不高,但是一旦发生将严重影响 患者的生存质量和总体治疗效果。 因此,对于应用双膦酸盐的患者,尤其是静脉应用双膦酸盐的患者应格外注意 的发生。 由于目前没有针对 的标准治疗方案,建议通过保持良好的口腔卫生、定期口腔
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